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喹乙醇在猪肝微粒体和血液中的还原代谢研究

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为了更好地了解喹乙醇的代谢特点,本文用猪肝微粒体、血液和喹乙醇孵育,HPLC检测,发现喹乙醇至少能生成三种还原代谢物:N1-还原喹乙醇,N4-还原喹乙醇和N1,N4-还原喹乙醇,其中N1-还原喹乙醇的活性最高.对N1-还原喹乙醇的生成规律进一步研究,结果发现:NAD(P)H和NADPH生成系统都能还原喹乙醇,核黄素对NAD(P)H的还原有显著增强作用,煮沸的微粒体失去还原活性,空气和CO对其还原有抑制作用;血红蛋白也存在还原作用,但核黄素对其无增强作用,血浆和煮沸的血红蛋白无还原作用;用六种CYP450同工酶的选择性抑制剂对喹乙醇的代谢进一步研究:α-萘黄酮(CYP1A)、8-甲氧补骨脂素(CYP2A6)、磺胺苯吡唑(CYP2C)、奎尼丁(CYP2D6)、4-甲基吡唑(CYP2E1)、醋竹桃霉素(CYP3A4),发现CYP2A6和CYP2E1的抑制剂8-甲氧补骨脂素和4-甲基吡唑对喹乙醇的N1还原有抑制作用.结果表明:喹乙醇可能是经还原酶和细胞色素P450催化还原,参与N1还原的CYP450可能是CYP2A6和CYP2E1;对喹乙醇在微粒体中的N1还原机制进行了推导,喹乙醇不能直接被NAD(P)H还原,必须分两步完成,第一步是还原型的吡啶核苷酸在NADPH-细胞色素P450还原酶或NADH-细胞色素b5还原酶的作用下,把氢和电子传递给核黄素,还原的核黄素再把CYP450还原,第二步是还原的CYP450充当电子传递体在酶作用下还原喹乙醇.

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