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ZWM026靶向EGFRT790M突变的多靶点抑制剂拮抗NSCLC的研究

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EGFR靶向抑制剂吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者疗效明显,但继发性耐药产生又严重影响治疗效果.引起继发耐药的主要原因是EGFR激酶发生了T790M二次突变,因此研发具有突变选择性的、能克服耐药的小分子抑制剂具有显著的临床意义.海洋微生物来源的新型吲哚卡唑类化合物ZWM026(朱伟明课题组提供),能够选择性靶向EGFR-T790M耐药突变,对EGFR-WT的抑制作用较小.分子水平研究发现ZWM026对EGFR-L858R/T790M激酶的抑制作用要远远强于对EGFR-WT激酶的抑制作用，具有突变选择性。并且对NSCLC的其它肿瘤驱动基因如HER2、HER3、HER4以及RET也有较强的抑制作用，而对PKC激酶没有抑制作用。MTT检测发现ZWM026对含有T790M耐药突变的H1975细胞的增殖抑制作用强于EGFR野生型的细胞，并且对正常的细胞几乎没有增殖抑制作用。在细胞水平上用Western Blot检测发现与A549细胞（EGFR-WT）相比，ZWM026在较低浓度下即可抑制H1975细胞中EGFR及其下游信号分子的磷酸化。进一步以gefitinib、vandetanib、PKC412为对照，Western Blot检测发现在H1975细胞以及构建的EGFR-L858R/T790M-3T3细胞上，ZWM026对p-EGFR的抑制作用强于gefitinib和vandetanib，并且作用强于EGFR野生型的细胞。本文还发现ZWM026与EGFR激酶的结合是可逆性结合，并且ZWM026导致H1975细胞和A549细胞的死亡方式不同。综上，本文阐明了ZWM026能够选择性靶向EGFR-T790M耐药突变，并且具有多靶点激酶抑制作用，为今后开发新型的拮抗NSCLC继发性耐药的药物奠定基础。

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来源
《2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周》|2016年|1|共1页
会议地点北京
作者
宋晓萍; 戚欣; 朱伟明; 李静;
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作者单位

中国药学会;

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会议组织
正文语种
原文格式 PDF
中图分类植物药;中药化学;
关键词
海洋微生物; 吲哚卡唑类化合物; 非小细胞肺癌; 耐药突变;

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