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阿司匹林对人卵巢癌细胞系SKOV3裸鼠移植瘤的影响及机理研究

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目的 卵巢上皮性癌(以下简称卵巢癌)是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，在妇科恶性肿瘤中死亡率居于首位。目前卵巢癌治疗以手术和化疗为主，但由于卵巢癌早期诊断困难，晚期治疗效果差，术后易复发，为此建立新的、有效的防治措施势在必行。阿司匹林(aspirin)为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，其药理作用为抑制环氧化酶(cyclooxygenases，COXs)的活性，降低前列腺素(prostaglandians，PGs)的合成。近年来国内外研究发现，阿司匹林有一定的抗肿瘤作用。阿司匹林对体内致癌物诱发性肿瘤及移植性肿瘤、体外及流行病学研究均有肿瘤抑制作用。国外已将阿司匹林列为肿瘤化学预防剂。目前，关于阿司匹林抗卵巢痛的研究还很少，仅局限于其对体外培养的细胞系的增殖、凋亡等的影响；有关其作用机制的探讨较少，国内外有关阿司匹林治疗卵巢癌的研究鲜有报道。 本研究采用体外培养的人卵巢癌细胞系SKOV3(卵巢浆液性乳头状囊腺癌细胞株)制作裸鼠卵巢癌移植瘤模型，观察经阿司匹林处理后移植瘤内细胞凋亡及阿司匹林对环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，肿瘤组织微血管密度(microvassel density，MVD)的作用，研究阿司匹林对COx-2的抑制作用与血管生长相关因子的关系，探讨其在卵巢癌防治中的作用机制。 方法体外培养人卵巢癌SKOV3细胞，收集处于对数生长期的SKOV3细胞,建立卵巢癌裸鼠皮下移植瘤模型。将25只裸鼠随机分为5组，每组5只，造模后24小时给药,分别为(1)空白对照组：0.2 ml生理盐水每天灌胃；(2)低浓度阿斯匹林组：15mg/kg阿斯匹林灌胃每日一次；(3)高浓度阿斯匹林组：25mg/kg阿斯匹林灌胃每日一次；(4)阿斯匹林+环磷酰胺组(联合治疗组)：25mg/kg阿斯匹林灌胃每日一次；环磷酰胺100mg/kg腹腔注射每周2次(自肿瘤接种后第8天)；(5)环磷酰胺组：0.2 ml生理盐水每天灌胃；环磷酰胺腹腔注射每周2次(自肿瘤接种后第8天)。以上各组治疗连续3周。每3天测量1次皮下移植瘤体的大小。以公式V=πabc/6计算肿瘤体积(V为体积，a、b、c分别为移植瘤瓦相垂直的直径)，绘制移植瘤的生长曲线。计算肿瘤生长抑制率，抑瘤率(％)=(a-b)/a×100％(a为对照组平均瘤重，b为药物组平均瘤重)。应用流式细胞仪检测各组移植瘤的凋亡率。HE染色观察各组移植瘤标本的形态。免疫组化SP法检测各组移植瘤组织中环氧化酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤组织微血管密度(MVD)的表达。 结果1人卵巢癌SKOV3裸鼠皮下移植瘤生长曲线：与空白对照组相比，其余各治疗组均能抑制裸鼠皮下移植瘤的生长,尤其以联合治疗组抑制肿瘤生长的作用最为明显。2各组皮下移植瘤的体积比较：空白对照组肿瘤体积大于其余各治疗组肿瘤体积，差异有统计学意义(P<0.01)。高浓度阿斯匹林组与低浓度组阿斯匹林组之问肿瘤体积相比，差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组与环磷酰胺组之间肿瘤体积相比，差异无统计学意义(P>0.05)。3各组皮下移植瘤的瘤霞及抑瘤率：空白对照组肿瘤瘤重大于各治疗组肿瘤瘤重，差异有统计学意义(P<0.01)；高、低浓度阿斯匹林组间移植瘤的瘤重比较，差异有统计学意义(P(0<05)；联合治疗组与环磷酰胺组移植瘤的瘤重比较，差异有统计学意义(P<0.05)。各治疗组对SKOV3皮下移植瘤的抑瘤率分别为：低浓度组阿斯匹林组48.82％、高浓度阿斯匹林组56.17％、联合治疗组81.63％、环磷酰胺组73.23％。4应用流式细胞仪检测各组移植瘤的凋亡率：各组SKOV3皮下移植瘤的凋亡率分别为：空白对照组7.95士1.45％、低浓度组阿斯匹林组9.73士1.38％、高浓度阿斯匹林组13.61士0.41％、联合治疗组25.86±2.19％、环磷酰胺组24.03±0.43％。各治疗组分别与空白对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)；高、低浓度阿斯匹林组移植瘤的细胞凋亡率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组与环磷酰胺组移植瘤的细胞凋亡率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。5 HE染色观察各组移植瘤标本的形态：空白对照组主要表现为低分化癌，癌细胞密集，细胞异型性明显，核大深染，染色质呈团块状，有明显核仁，胞浆丰富，可见较多核分裂像与微血管形成,间质极少，瘤细胞呈浸润生长。各治疗组移植瘤标本镜下均可见癌细胞的细胞核深染、固缩，细胞排列较稀疏，与空白对照组相比，可见大片红染无结构的坏死区，以阿司匹林与环磷酰胺联合治疗组的坏死面积最为明显，约为40％～50％。6免疫组化SP法检测各组移植瘤组织中环氧化酶-2(COX-2)的表达：空白对照组、低浓度阿斯匹林组、高浓度阿斯匹林组中COX-2的阳性表达率逐渐降低;环磷酰胺组对肿瘤组织COX-2蛋白的表达无明显抑制。7阿司匹林对SKOV-3移植瘤血管生成的影响：VEGF阳性表达主要定位胞浆，空白对照组、低浓度阿斯匹林组、高浓度阿斯匹林组、环磷酰胺组、联合治疗组中VEGF的阳性表达率逐渐降低。各组裸鼠皮下移植瘤MVD计数分别为：空白对照组19.4±2.9、低浓度组阿斯匹林组13.1±1.8、高浓度阿斯匹林组12.3±1.1、联合治疗组7.2±2.2、环磷酰胺组9.1±3.4。各治疗组分别与空白对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)；高浓度阿斯匹林组与低浓度组阿斯匹林组相比，差异无统计学意义(P>0·05)；联合治疗组与环磷酰胺组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。 结论本研究显示阿司匹林能够抑制人卵巢癌SKOV3裸鼠移植瘤的生长并诱导其凋亡，具有一定的抗肿瘤作用。阿司匹林抗肿瘤机制可能是通过抑制COX-2的活性，下调VEGF的表达，从而抑制卵巢癌皮下移植瘤血管的生成，与化疗药物联合应用使阿司匹林的抑瘤作用增强。在卵巢癌的综合治疗中应用阿司匹林可能有助于促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成并提高肿瘤对化疗药物的敏感性。

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