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胆汁酸升高的慢性乙型肝炎患者T细胞免疫衰老及肝细胞癌风险升高

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第一章 前言

第二章 CHB患者外周Naive T细胞库TCR repertoire分析

2.1前言

2.2材料与方法

2.3 实验结果

2.4 讨论

2.5结论

第三章 CHB患者外周T细胞库维持失衡及其与病人血清TBA(total bile acid, 总胆汁酸)水平的相关性研究

3.1前言

3.2材料与方法

3.3实验结果

3.4 讨论

3.5结论

第四章 CHB患者血清TBA持续升高与HCC发生的相关性研究

4.1前言

4.2材料与方法

4.3结果

4.4讨论

4.5结论

全文总结

参考文献

文献综述: 胆汁酸的多重作用

攻读博士学位期间研究成果

致谢

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摘要

随着年龄的增加，天然免疫与获得性免疫系统功能进行性的退化，最终导致免疫力的降低，这个现象通常被称为免疫衰老。免疫衰老通常被认为与老年人对疫苗免疫反应减低、易于遭受病毒或细菌感染、易于发生癌症相关。作为获得性免疫系统的主要组成，免疫衰老过程中T细胞的功能退化有着最多的关注。T细胞免疫衰老通常表型为T细胞免疫系统多个层面上的退行性变化，其中包括：naive T细胞数量下降，TCR(T细胞受体) repertoire多样性降低，T细胞端粒缩短，memory T细胞功能下降等。
　　目前研究结果表明慢性病原体感染对于机体免疫系统有着负面的影响。在本研究中，分析了是否CHB(慢性乙型肝炎)患者其T细胞免疫系统受损，同时也分析了是否 CHB患者 T细胞免疫系统受损与其发生 HCC(肝细胞癌)相关。
　　比较了24例CHB患者和15例健康人其naive T细胞库的TCR repertoire。与以前研究报道结果一致，健康人40岁以前其naive T细胞库的TCR repertoire多样性没有明显降低保持在高水平。与健康人不同，CHB患者40岁以前其naive T细胞库的TCR repertoire多样性随着年龄的增加显著降低。考虑到这24例CHB患者都是通过垂直传播感染的HBV(乙型肝炎病毒)，认为其naive T细胞库的TCR repertoire多样性的降低是由于HBV病毒与T细胞免疫系统长期作用的结果而不是由年龄增加造成的。和健康人naive T细胞库一样，没有表达特定TCR克隆型的T细胞克隆在naive T细胞库中占据主导地位，这表明CHB患者其naive T细胞库的TCR repertoire多样性的降低不是由某些特定TCR克隆型的T细胞克隆优势性的扩增导致，而很可能反映了CHB患者其naive T细胞库T细胞克隆均匀性的丢失。这部分研究的发现表明慢性CHB感染能够加速CHB患者的T细胞免疫衰老。
　　Naive T细胞库的TCR repertoire多样性的降低意味着CHB患者外周T细胞库的维持失衡。成年人外周T细胞库的维持主要通过T细胞的缓慢增殖来实现。首先，分析了146例CHB患者及53例健康人外周T细胞的增殖情况。与健康人相比，CHB患者外周T细胞增殖水平显著升高。部分CHB患者外周T细胞的增殖水平升高到了HIV-1(人免疫缺陷病毒1型)感染的水平。CHB患者血清TBA(总胆汁酸)水平与其外周T细胞增殖水平升高显著相关，这主要体现在：从定性的角度分析，血清TBA升高的CHB患者其所有T细胞亚群(包括naive T细胞和memory T细胞)的增殖频率相对于血清TBA正常的CHB患者及健康人都显著升高；从定量的角度分析，血清TBA升高的CHB患者其外周T细胞的增殖频率与其血清TBA显著正相关。我们也分析了CHB患者其外周T细胞增殖水平升高与其它 CHB相关的临床指标的相关性，没有发现类似的显著相关性。随后，分析了11例血清TBA持续升高的CHB患者两个不同时间点的T细胞增殖水平，发现其 T细胞在前后两个时间点都保持高水平增殖。这表明对于血清 TBA持续升高的CHB患者，其外周 T细胞很可能一直保持在过度增殖状态。进一步，分析了12例血清TBA升高的CHB患者其外周T细胞的活化情况，同时比较了这12例CHB患者与3例健康人外周增殖的T细胞与静息的T细胞其TCR Vβ家族的分布。血清TBA升高的 CHB患者其增殖的 T细胞上调 CD38表达，显示其免疫活化。尽管增殖水平差异巨大，血清 TBA升高的 CHB患者与健康人其增殖的 T细胞与静息的 T细胞的TCR Vβ家族的分布都高度类似。这表明抗原非特异性的旁路活化(By-stander Activation)机制主导了血清TBA升高的CHB患者其外周T细胞增殖水平的升高。最后，分析了5例健康人、21例有4年以上跟踪的 CHB患者、4例 HBV相关的HCC患者其naive T细胞的端粒长度。相对于健康人及跟踪期内血清TBA无升高或者仅一过性升高的CHB患者，跟踪期内血清TBA持续升高的CHB患者其naive T细胞的端粒长度显著缩短，缩短到了与HBV相关的HCC患者类似的水平。这部分的研究表明CHB患者的T细胞免疫衰老与CHB患者血清TBA持续升高有紧密的相关性，很可能由血清TBA持续升高的CHB患者其外周T细胞长期保持异常活化增殖导致。
　　为了研究血清TBA持续升高对于CHB患者发生 HCC的影响，做了一个回顾性的观察性的队列研究。回顾性研究的数据来源于 HBS(西南医院肝炎样本库)项目2001年至2014年的数据，该样本库包含了到西南医院传染科就诊的患者其人口统计学方面及临床指标方面的一系列记录。按照我们的筛选标准，一共有3021位CHB患者进入最终队列，其中3018(99.％)位在跟踪期间都有定期的通过干扰素或者核苷类似物的抗病毒治疗。利用 Cox proportional hazard models、Kaplan-Meier analyses、以及 propensity score analyses来分析血清 TBA持续升高与CHB患者发生HCC的相关性。分析选择了性别、年龄、肝硬化、血清ALT(丙氨酸氨基转移酶)、血清HBV DNA、以及血清HBeAg(乙型肝炎e抗原)这几个公认的CHB患者HCC发生的危险因素与血清TBA一起作为协变量(covariate)。CHB患者跟踪期间血清TBA升高的持续程度由其血清TBA升高的跟踪时间占其总跟踪时间的比值决定。根据这个比值，把CHB患者其跟踪期间血清TBA长期变化模式按照升高的持续程度分为3群：血清TBA无升高或一过性升高、血清TBA中等水平的持续升高、血清TBA高水平的持续升高。回顾性研究总跟踪期为20,813.7 person-years，一共有81例CHB患者跟踪期内发生了HCC。在3021例队列CHB患者中，血清TBA无升高或一过性升高的CHB患者为2139(70.8%)例，血清TBA中等水平的持续升高的CHB患者为520(17.2%)例，血清TBA高水平的持续升高的CHB患者为362(12.0%)例。整个跟踪期内，血清TBA长期变化模式为无升高或一过性升高、中等水平的持续升高、及高水平的持续升高的CHB患者其HCC累积发病率分别为2.2%、6.3%、及19.3%。相对于血清 TBA长期变化模式为无升高或一过性升高的 CHB患者，血清 TBA长期变化模式为中等水平的持续升高、及高水平的持续升高的 CHB患者其多因素校正(multivariate adjusted)之后的HRs(风险比)及95%CI(置信区间)分别为1.70(0.88-3.26)、及3.08(1.69-5.60)。基于该HRs值计算出来血清TBA长期变化模式为中等水平的持续升高、及高水平的持续升高对于 HCC发生的 PARs(人群归因危险度)分别为7.8%、及29.0%。基于propensity score models的分析也验证了CHB患者其跟踪期间血清TBA升高的持续程度与HCC发生的这种剂量-反应关系(Dose-response Relationship)。这部分的研究表明，血清TBA的持续升高是定期接受抗病毒治疗的CHB患者人群发生HCC的主要的、独立的风险因素。
　　综上所述，研究表明血清TBA的持续升高的 CHB患者其 HCC发生的风险升高，这群CHB患者升高的HCC风险很可能是由其T细胞免疫衰老导致。实际临床应用上发现表明对血清TBA水平的持续升高的CHB患者执行定期的HCC筛查能够保证在该HCC高风险患者群体及时地发现早期HCC，有利于后期的治疗。理论层面上，我们的发现对于从免疫学的角度来理解 HCC的发生提供了一个很好的切入点。

著录项

  • 作者

    王昊亮;

  • 作者单位

    中国人民解放军陆军军医大学;

    第三军医大学;

  • 授予单位 中国人民解放军陆军军医大学;第三军医大学;
  • 学科 免疫学
  • 授予学位 博士
  • 导师姓名 吴玉章;
  • 年度 2016
  • 页码
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 中文
  • 中图分类 R512.62;
  • 关键词

    T细胞免疫衰老; 乙型肝炎; 胆汁酸; 肝细胞癌; 血清水平;

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