糖原合成酶激酶-3抑制剂与1，6-二磷酸果糖联合应用对大鼠肝脏创伤救治的影响

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　　在战、创伤所致肝脏破裂伤急救手术后仍然有相当高的死亡率及术后并发症发生率。咎其原因,在复杂的肝脏破裂伤手术操作时,为了及时控制肝脏破裂创面的大出血或便于破碎创面的清创(切除)止血,手术过程中常采用的阻断入肝血流是一个重要原因。入肝血流阻断后无疑将会进一步给肝脏带来不可低估的热缺血损伤,在手术成功止血清创后,恢复肝脏血流供应,又会产生对肝脏的再灌注损伤,这种损伤在某种程度上往往比前期阻断肝脏血流所致热缺血引起的损伤更为严重。并且,在战、创伤所致肝脏破裂伤救治过程中,机体正处于急性应激状态,此时肝脏的一系列病理生理改变就是肝脏在应激条件下的缺血再灌注损伤!
　　目前普遍认为,肝细胞生物能量缺乏是引发肝脏缺血再灌注损伤一系列病理改变的始动因素。业已证实,如果在阻断肝门前有效地提高肝脏糖原储备,则能有效降低后续的缺血再灌注损伤。但是在抢救肝脏破裂伤的过程中,为避免失血引起的休克,抢救人员必须尽快手术阻断肝脏供血以止血清创,这就必须在短时间内提高肝脏的糖原储备。如何在短时间内提高肝脏的糖原储备?一个是有效地增加合成糖原的底物,另一个就是加快糖原的合成。
　　已知1,6-二磷酸果糖(fructose-1,6-diphosphate,FDP)作为能量代谢调节剂,能减轻各种组织器官包括肝脏的缺血再灌注损伤,同时FDP作为细胞内糖代谢的中间产物,还是糖酵解和糖异生的共同通路;另外,糖原合成酶激酶-3(glycogen synthasekinase-3,GSK-3)可以磷酸化糖原合成酶的丝氨酸位点使其失活,进而可抑制糖原的合成;相反GSK-3抑制剂氯化锂能有效抑制GSK-3活性,从而激活糖原合成酶,促进糖原的合成。
　　基于以上认识,本课题通过建立大鼠肝脏撞击破裂伤模型,探讨在战、创伤致肝脏破裂伤的急救或手术过程中,通过联合使用GSK-3抑制剂氯化锂和FDP,能否在短时间内(如1h)增加肝细胞内糖原含量,从而减轻手术过程中阻断入肝血流带来的肝脏热缺血再灌注损伤。
　　方法:
　　采用SD大鼠为实验对象,进行下列三方面的研究。
　　 1选取健康SD大鼠42,只,随机分为3组(n=14)。通过对第三军医大学大坪医院野战外科研究所全军战创伤中心研制的BIM-Ⅳ型生物撞击机增加T型二次打击头进行改良,用轻、中、重三种质量的钢球分别撞击一组大鼠,复制出3组损伤程度不同的大鼠肝脏钝性撞击伤模型,即轻度致伤组、中度致伤组、重度致伤组。各组再按观察指标不同,随机平分为A组和B两组。测定A组实验动物致伤前后生命体征变化及自然存活数,B组致伤前后血清中AST、ALT、TNF-α含量及致伤后腹腔内出血质量,所有大鼠死亡后均进行肝损伤分级并进行评分。
　　 2选取健康SD大鼠49只,采用前部分建立的大鼠肝脏撞击破裂伤模型。先取42只建模后大鼠随机分为对照组、葡萄糖组、FDP组(n=14),分别于致伤10min后静脉注射0.9％氯化钠、5％葡萄糖、15％FDP注射液2ml(均在10min内静注完)。各组再按处死取材时相点随机均分为缺血前和再灌注4h两个亚组(n=7)。剩余7只建模后大鼠为再灌注4h时相点假手术组。测定各组动物血清AST、ALT含量,肝组织糖原含量、SOD活性、MDA及ATP含量,并行肝组织HE染色、荧光实时定量PCR检测肝组织Bcl-2 mRNA表达、肝组织细胞凋亡检测(TUNEL法)。
　　 3选取健康SD大鼠49只,采用前部分建立的大鼠肝脏撞击破裂伤模型。先取42只建模后大鼠随机分为对照组、FDP组、FGI组(FDP+GSK-3抑制剂联合应用组)(n=14)。对照组于致伤10min后静脉注射0.9％氯化钠注射液2ml,FDP组于致伤10min后静脉注射15％FDP注射液2ml,FGI组致伤后除在10min静注完15％FDP注射液2ml外,尚通过腹腔注射一次性给予0.5％ GSK-3抑制剂氯化锂(3mmol/kg)(均在10min内静注完)。3组再按处死取材时相点随机平分为缺血前和再灌注4h两个亚组(n=7)。剩余7只建模后大鼠为再灌注4h时相点假手术组。测定各组血清中AST、ALT含量、肝组织糖原含量、SOD活力、MDA含量,并行肝组织糖原合成酶活性测定和肝组织免疫组化GSK-3表达测定。
　　结果:
　　 1各组平均股动脉压致伤后均低于致伤前(P＜0.01),且致伤后平均股动脉压随损伤程度的增加而降低(P＜0.01或P＜0.05)。各组血清AST、ALT含量致伤后均明显高于致伤前(P＜0.01或P＜0.05);致伤后各组AST、ALT含量均随损伤程度的增加而增高(P＜0.01或P＜0.05)。各组腹腔出血量随损伤程度的增加而增多(P＜0.01或P＜0.05)。各组肝脏损伤评分随损伤程度的增加而增高(P＜0.01)。致伤后血清TNF-α含量均明显高于致伤前(P＜0.01);致伤后各组间血清TNF-α含量随损伤程度的增加而增高(P＜0.01)。
　　 2在缺血前时相点,肝糖原含量,对照组<葡萄糖组葡萄糖组>FDP组>假手术组(P＜0.01或P＜0.05),AST水平,对照组>葡萄糖组/FDP组>假手术组(P＜0.01或P＜0.05),FDP组与葡萄糖组比较差异无统计学意义;肝组织SOD活性对照组<葡萄糖组葡萄糖组>FDP组>假手术组(P＜0.01或P＜0.05)。各组再灌注4h时相点的肝脏组织.ATP含量均明显低于缺血前时相点(P＜0.01);ATP含量在缺血前时相点,对照组分别低于葡萄糖组(P＜0.05)和FDP组(P＜0.01),葡萄糖组和FDP组之间差异无统计学意义;在再灌注4h时相点,肝脏组织ATP含量,对照组<葡萄糖组葡萄糖组>FDP组>假手术组(P＜0.01或P＜0.05)。
　　 3在缺血前时相点,肝脏糖原含量,对照组FDP组>FGI组>假手术组(P＜0.01),肝脏组织SOD活力,对照组FDP组>FGI组>假手术组(P＜0.01)。将缺血前后各组进行比较,对照组和FDP组再灌注4h时相点的肝组织糖原合成酶活性均明显低于缺血前时相点(P＜0.01),余组无差异;在缺血前时相点,肝组织糖原合成酶活性,FGI组分别大于FDP组和对照组(P＜0.01),对照组和FDP组之间差异无统计学意义;在再灌注4h时相点,肝组织糖原合成酶活性,对照组FDP组>FGI组>假手术组(P＜0.01)。
　　结论:
　　 1各组大鼠肝脏损伤程度及应激反应随钢球质量的增加而加重,分级明显。该大鼠肝脏创伤模型建模过程简单,具有稳定的肝脏损伤的伤情特点,可重复性好,损伤程度可分级调节,费效比低,其中度致伤组可用于本课题的进一步病理机制和伤后救治的研究。
　　 2 FDP不仅作为代谢调节剂,还是细胞内糖代谢的中间产物,是糖原合成的又一种有效底物,可以独立地在缺血再灌注损伤中发挥重要作用,而且在创伤应激条件下,相对于同摩尔浓度的葡萄糖,能更有效地在短时间内促进肝细胞内的糖原合成,提高肝糖原含量,从而减轻了手术过程中阻断入肝血流带来的术后肝脏的热缺血再灌注损伤。
　　 3在输注FDP的同时,应用GSK-3抑制剂氯化锂,间接地增强糖原合成酶的活性,在短时间内促进肝细胞内糖原合成,比单纯应用FDP更加有效地提高了肝细胞内的糖原含量,从而减轻了手术过程中阻断入肝血流带来的术后肝脏的热缺血再灌注损伤。

著录项

作者
陆明;
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作者单位

第三军医大学;

展开▼
授予单位第三军医大学;
学科外科学(普外)
授予学位硕士
导师姓名汤礼军;
年度 2010
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肝及肝管;蛋白质、结合糖、脂类;
关键词
糖原合成酶; 激酶; 抑制剂; 二磷酸果糖; 联合应用; 大鼠肝脏; 创伤救治; 热缺血再灌注损伤; 对照组; 肝糖原含量; 手术过程; 肝组织; 葡萄糖; 损伤程度; 破裂伤; 肝脏破裂; 血清; 入肝血流; 肝脏组织; 细胞内;

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