二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂K579的合成研究

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2 型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，已成为全球一个日益严重的公共卫生问题。
　　全球成人和儿童糖尿病患者总数已超过了2.85亿。目前开发的2 型糖尿病口服药物是以抑制肝糖输出，刺激胰岛素的释放，减少葡萄糖的吸收及增加周边葡萄糖的利用为目标。抑制二肽基肽酶-4(DPP-4，属于丝氨酸脯氨酰寡肽酶家族)具有延长和增强肠促胰岛素活性的作用，其在调节胰岛素分泌和控制血糖方面发挥着重要作用。小分子二肽基肽酶-4的抑制剂已经成为治疗2 型糖尿病的重要途径之一。目前已有大量的二肽基肽酶-4 抑制剂被相继报道。
　　 K579，[(S)-1-[4-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-哌啶胺]乙酰基-2-四氢吡咯烷乙腈]，是由日本制药株式会社研究者发现的一个二肽基肽酶-4 抑制剂。它不仅化学稳定性良好，而且具有长效的优点。目前认为，K579的长效作用机制是其酶-抑制剂复合物的慢离解特性和其经肝肠循环后的活性氧化代谢物两方面共同作用的结果。K579 活性氧化代谢物的发现是一个重大突破，它直接导致了维达列汀和沙克列汀的发现。目前，沙克列汀已应用于临床，维达列汀已在欧洲上市。
　　本文以以价廉易得的4-哌啶甲酸乙酯为原料，经N-Boc 保护、烷基化、酰胺化和Hofmann降解四步反应，得到关键中间体4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，后经两条不同路线分别与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(中间体1)和2-氯嘧啶(中间体3)缩合得到目标产物K579，路线一总收率为33.5％，高于文献报道收率29.0％，但路线二仅为24.6％。K579的化学结构经1H-NMR、MS和IR表征。改进后的工艺减少了昂贵原料和有毒试剂的使用，操作相对比较简便，更适合大规模工业化生产。
　　本文利用分子对接软件AutoDock 4.2，选取了几个目前上市和处于各期临床研究阶段的氰基吡咯烷类DPP-4 抑制剂作为研究对象，从分子水平探讨了它们与靶酶DPP-4的相互作用模式。结果表明：目标化合物K579在作用模式上与目前上市药物非常接近，甚至优于目前处于各期临床研究的某些分子，有望进入临床并成为上市药物。

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作者
谭红梅;
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作者单位

广东药学院;

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授予单位广东药学院;
学科药物化学
授予学位硕士
导师姓名马玉卓;
年度 2011
页码
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R972.9;
关键词
糖尿病; 二肽基肽酶-4; K579; 合成; 分子对接;

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