小剂量氯胺酮联合异丙酚改善抑郁大鼠电休克后学习/记忆损伤的炎症与谷氨酸对话调控机制研究

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目的:观察小剂量氯胺酮联合异丙酚对抑郁大鼠电休克（electroconvulsive shock, ECS）后抑郁行为、学习记忆功能的影响，并进一步研究小剂量氯胺酮联合异丙酚在ECS治疗背景下对抑郁大鼠中枢神经炎症及谷氨酸摄取功能的调节效应，以期从调节炎症与谷氨酸对话的角度阐明小剂量氯胺酮联合异丙酚减轻ECS后抑郁大鼠学习记忆损伤的分子机制。
　　方法;
　　第一部分
　　选择60只健康成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，2~3月龄，体重200~250 g，将其随机分为5组（n=12）：对照组（C组）、抑郁组（D组）、ECS组（DE组）、异丙酚+ECS组（DPE组）和异丙酚组（DP）。C组为健康大鼠，未接受任何干预处理，其余各组采用慢性不可预见性应激（CUMS）建立抑郁大鼠模型。建模完成后，D组的大鼠腹腔注射8mL/kg生理盐水后给予伪ECS处理；DE组的大鼠腹腔注射8mL/kg生理盐水后给予ECS处理；DPE组的大鼠腹腔注射80 mg/kg异丙酚后给予ECS处理；DP组的大鼠腹腔注射80 mg/kg异丙酚后给予伪ECS处理。以上干预处理1次/天，连续7天。糖水偏好实验、旷场实验和Morris水迷宫用于大鼠行为学评价；采用免疫组化检测海马小胶质细胞激活标记蛋白Iba1和星型胶质细胞激活标记蛋白GFAP表达情况；通过荧光定量PCR分析海马炎症因子IL-1β和TNF-α的mRNA水平；采用Western blot检测海马谷氨酸转运体EAAT1/EAAT2蛋白表达；通过高效液相色谱（HPLC）分析马谷氨酸浓度。
　　第二部分
　　实验1选择60只健康成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，2~3月龄，体重200~250 g，将其随机分为5组（n=12）：对照组（C组）、抑郁组（D组）、ECS组（DE组）、氯胺酮+ECS组（DKE组）和氯胺酮组（DK）。C组为健康大鼠，未接受任何干预处理，其余各组采用慢性不可预见性应激（CUMS）建立抑郁大鼠模型。建模完成后，D组的大鼠腹腔注射8mL/kg生理盐水后给予伪ECS处理；DE组的大鼠腹腔注射8mL/kg生理盐水后给予 ECS处理；DKE组的大鼠腹腔注射10 mg/kg氯胺酮后给予ECS处理；DK组的大鼠腹腔注射10 mg/kg氯胺酮后给予伪ECS处理。以上干预处理1次/天，连续7天。行为学测试和生化指标检测同第一部分实验。
　　实验2选择36只健康成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，2~3月龄，体重200~250 g，采用慢性不可预见性轻度应激（CUMS）建立大鼠抑郁模型。建模完成后将其随机分为3组（n=12）：异丙酚+ECS组（DPE组）、异丙酚+氯胺酮+ECS组（DPKE组）、异丙酚+MK801+ECS组（DPME组）。DPE组的大鼠腹腔注射80 mg/kg异丙酚后给予ECS处理；DPKE组的大鼠腹腔注射80 mg/kg异丙酚和10mg/kg氯胺酮后给予 ECS处理；DPME组的大鼠腹腔注射80 mg/kg异丙酚和1mg/kgMK801后给予ECS处理。以上干预处理1次/天，连续7天。行为学测试和生化指标检测同第一部分实验。
　　结果:
　　第一部分
　　（1）ECS处理前，与C组相比，CUMS处理组（D组、DE组、DPE组、DP组）的糖水偏好百分比、水平活动距离、直立次数均明显降低（P<0.05）；但四个CUMS处理组之间的糖水偏好百分比、水平活动距离和直立次数无统计学差异（P>0.05）。ECS处理后，与D组相比， DE组、DPE组的糖水偏好百分比明显升高、水平活动距离明显延长、直立次数明显增加（P<0.05）；与DE组相比，DPE组的糖水偏好百分比明显更低、水平活动距离明显更短、直立次数明显更少，差异均有统计学意义（P<0.05）。
　　（2）各组大鼠在不同时间点的游泳速度相近，差异无统计学意义（P>0.05）。ECS处理前，与C组相比，CUMS处理组（D组、DE组、DPE组、DP）的逃避潜伏期明显延长、空间探索时间明显缩短（P<0.05）；但四个CUMS处理组之间的逃避潜伏期和空间探索时间均无统计学差异（P>0.05）。ECS处理后，与D组相比，DE组、DPE组的逃避潜伏期明显延长、空间探索时间明显缩短（P<0.05）；与 DE组相比，DPE组的逃避潜伏期明显缩短、空间探索时间明显延长（P<0.05）。
　　（3）ECS诱导了中枢神经炎症和谷氨酸摄取障碍，与D组相比， DE组大鼠海马Iba1、GFAP表达上调（P<0.05），IL-1β和TNF-αmRNA水平升高（P<0.05），EAAT2表达下调及谷氨酸水平升高（P<0.05）。异丙酚部分逆转了ECS诱导的中枢神经炎症和谷氨酸摄取障碍，与DE组相比，DPE组大鼠海马Iba1、GFAP表达明显下调（P<0.05），IL-1β和TNF-αmRNA水平明显降低（P<0.05），EAAT2表达上调及谷氨酸水平明显下降（P<0.05）。各组大鼠海马 EAAT1表达差异无统计学意义（P>0.05）。
　　第二部分
　　实验1：（1）ECS处理前，与C组相比，CUMS处理组（D组、DE组、DKE组、DK组）的糖水偏好百分比、水平活动距离、直立次数均明显降低（P<0.05）；但四个CUMS处理组之间的糖水偏好百分比、水平活动距离和直立次数无统计学差异（P>0.05）。ECS处理后，与D组相比，DE组、DKE组和DK组的糖水偏好百分比明显升高、水平活动距离明显延长、直立次数明显增加（P<0.05）；但DE组、DKE组之间的糖水偏好百分比、水平活动距离和直立次数均无统计学差异（P>0.05）。
　　（2）各组大鼠在不同时间点的游泳速度相近，差异无统计学意义（P>0.05）。ECS处理前，与C组相比，CUMS处理组（D组、DE组、DKE组、DK组）的逃避潜伏期明显延长、空间探索时间明显缩短（P<0.05）；但四个CUMS处理组之间的逃避潜伏期和空间探索时间均无统计学差异（P>0.05）。ECS处理后，与D组相比，DE组、DKE组的逃避潜伏期明显延长、空间探索时间明显缩短，差异有统计学意义（P<0.05）；与DE组相比，DKE组的逃避潜伏期明显缩短、空间探索时间明显延长（P<0.05）。
　　（3）ECS诱导了中枢神经炎症和谷氨酸摄取障碍，与D组相比， DE组大鼠海马Iba1、GFAP表达上调（P<0.05），IL-1β和TNF-αmRNA水平升高（P<0.05），EAAT2表达下调及谷氨酸水平升高（P<0.05）。氯胺酮部分逆转了ECS诱导的神经炎症和谷氨酸摄取障碍，与DE组相比，DKE组大鼠海马Iba1、GFAP表达明显下调（P<0.05），IL-1β和TNF-αmRNA水平明显降低（P<0.05），EAAT2表达上调及谷氨酸水平明显下降（P<0.05）。各组大鼠海马EAAT1表达无统计学差异（P>0.05）。
　　实验2：（1）ECS处理前，各组大鼠的糖水偏好百分比、水平活动距离、直立次数均无明显差异（P>0.05）。ECS处理后，与DPE组相比， DPKE组、DPME组的糖水偏好百分比显升高、水平活动距离明显延长、直立次数明显增加，差异均有统计学意义（P<0.05）；但DPKE组和DPME组之间比较，两组间的糖水偏好百分比、水平活动距离和直立次数差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　（2）各组大鼠在不同时间点的游泳速度相近，差异无统计学意义（P>0.05）。ECS处理前，各组大鼠的逃避潜伏期和空间探索时间均无明显差异（P>0.05）。ECS处理后，与DPE组相比，DPKE组、DPME组的逃避潜伏期明显缩短、空间探索时间明显延长（ P<0.05）；但DPKE组与DPME组相比，两组间的逃避潜伏期和空间探索时间差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　（3）在异丙酚的基础上复合小剂量氯胺酮或 NMDA受体特异性阻断剂MK801，能够进一步减轻ECS诱导的神经炎症和谷氨酸摄取障碍。与DPE组相比，DPKE组、DPME组大鼠海马Iba1、GFAP表达明显下调（P<0.05），IL-1β和TNF-αmRNA水平明显降低（P<0.05）， EAAT2表达上调及谷氨酸水平明显下降（P<0.05）。但DPKE组与DPME组相比，两组间的上述生化指标均无统计学差异（P>0.05）。各组大鼠海马EAAT1表达无统计学差异（P>0.05）。
　　结论:
　　（1）ECS具有良好的抗抑郁疗效，但可导致学习记忆损伤。ECS导致抑郁大鼠学习记忆损伤的分子机制与其诱导的中枢神经炎症和谷氨酸摄取障碍有关。
　　（2）异丙酚能够适度削弱ECS的抗抑郁疗效，但可有效减轻ECS诱导的学习记忆损伤。异丙酚减轻ECS后抑郁大鼠学习记忆损伤的机制与异丙酚抑制ECS诱导的神经炎症和谷氨酸摄取障碍有关。
　　（3）小剂量氯胺酮（10mg/kg, i.p.）具有一定的抗抑郁作用，但不能进一步提高单纯ECS的抗抑郁疗效。然而，小剂量氯胺酮能够增强异丙酚麻醉下ECS的抗抑郁效果。
　　（4）在ECS治疗背景下，小剂量氯胺酮能够发挥良好的认知保护效应；小剂量氯胺酮能够在异丙酚麻醉的基础上进一步改善ECS后抑郁大鼠的学习记忆能力，其机制与氯胺酮抑制NMDA受体过度激活，从而有效减轻ECS诱导的神经炎症和谷氨酸摄取障碍有关。

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作者
朱贤林;
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作者单位

重庆医科大学;

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授予单位重庆医科大学;
学科麻醉学
授予学位博士
导师姓名闵苏;
年度 2015
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正文语种中文
中图分类 R749.41;
关键词
抑郁症; 电休克; 异丙酚; 氯胺酮; 学习记忆损伤; 谷氨酸; 调控机制;

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