1.Ghrelin对糖尿病心肌病大鼠心功能保护效应及机制研究；2.大黄素对糖尿病心肌病大鼠心功能保护效应及机制研究

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实验一.Ghrelin对糖尿病心肌病大鼠心功能保护效应及机制研究
　　第一部分:Ghrelin对糖尿病心肌病大鼠心功能影响
　　目的：探讨生长激素促分泌物受体的内源性配体ghrelin对糖尿病心肌病大鼠心功能的影响。
　　方法：
　　（1）通过高脂饮食+链脲佐菌素（Streptozoticin，STZ）（50mg/kg）诱导构建糖尿病心肌病大鼠模型；
　　（2）用ghrelin（200ug/kg/d）腹腔注射连续干预糖尿病大鼠4周后，检测各组大鼠空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）及血清甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平；
　　（3）测定大鼠体重（Body weight，BW）和心脏质量（Heart weight，HW），计算大鼠心脏质量指数（Heart weight index，HWI）；
　　（4）超声心动图测定大鼠左室舒张末期内径（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末期内径（Left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室后壁厚度（Left ventricular posterior wall thickness，LWPWT）及室间隔厚度（Interventricular septal thickness at diastole，IVSD），同时通过同步心电图记录心率（Heart rate，HR），并以左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）及缩短分数（Fractional shortening，FS）作为心功能评价指标；
　　（5）采用HE染色（Hematoxylin-eosin staining）技术观察大鼠心肌组织结构。
　　结果：
　　（1）通过高脂饮食+链脲佐菌素成功构建糖尿病心肌病大鼠模型；
　　（2）糖尿病大鼠FBG、血清TG、TC和LDL-C水平显著高于对照组大鼠（P<0.05），而给予ghrelin连续干预4周后，糖尿病+Ghrelin干预组大鼠FBG、TG和TC较糖尿病组显著降低（P<0.05）；
　　（3）糖尿病大鼠体重较对照组显著降低，而心脏质量指数显著升高（P<0.05）；Ghrelin干预后，糖尿病+ghrelin干预组大鼠体重增加，心脏质量指数下降（P<0.05）；
　　（4）超声心动图显示，糖尿病组大鼠HR低于对照组，LVEDD、LVESD、LWPWT、IVSD较对照组显著升高，而LVEF和FS显著低于对照组（P<0.05）；Ghrelin干预后，大鼠LVEDD、LVESD、IVSD降低，LVEF和FS显著升高（P<0.05）；
　　（5）HE染色显示，对照组大鼠心肌细胞无肿大，排列紧密，细胞核呈椭圆型或圆形，位于细胞中央；糖尿病组大鼠心肌细胞肿大明显，排列紊乱，胞核居于细胞边缘，大小不一；Ghrelin干预后，大鼠心肌细胞可见无明显肿大，排列相对整齐，胞核清晰。
　　结论：高脂饮食联合链脲佐菌素能成功构建糖尿病心肌病大鼠模型；糖尿病心肌病大鼠存在着严重的糖、脂代谢紊乱和心功能障碍，ghrelin能通过改善大鼠糖、脂代谢紊乱，提高糖尿病心肌病大鼠心室收缩功能，改善心肌结构。
　　第二部分:Ghrelin改善糖尿病心肌病大鼠心功能分子机制的研究
　　目的：探讨ghrelin改善糖尿病心肌病大鼠心功能的分子机制。
　　方法：
　　（1）通过高脂饮食+链脲佐菌素（Streptozoticin，STZ）（50mg/kg）诱导构建糖尿病心肌病大鼠模型；
　　（2）腹腔注射ghrelin（200ug/kg/d）连续干预糖尿病心肌病大鼠4周，收集各组大鼠心肌组织，采用实时荧光定量PCR测定大鼠心肌炎症调节因子：白介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α的mRNA表达；
　　（3）实时荧光定量PCR测定大鼠心肌组织脂联素（Adiponectin）、基质金属蛋白酶（Matrix metallopeptidase，MMP）-2、MMP-8、MMP-9的mRNA表达；
　　（4）采用Western-Blot检测各组大鼠心肌组织中AMPK、AKT、GSK-3β蛋白及其磷酸化蛋白的表达。
　　结果：
　　（1）糖尿病心肌病组大鼠心肌组织中IL-1β、IL-6及TNF-α的mRNA表达水平较对照组显著升高（P<0.05），给予ghrelin干预后，大鼠心肌组织中IL-1β、IL-6及TNF-α的mRNA表达水平显著降低（P<0.05）；
　　（2）糖尿病心肌病组大鼠心肌组织中脂联素、MMP-2的mRNA表达水平较对照组显著降低，而MMP-8升高（P<0.05）， ghrelin干预后，大鼠心肌组织中脂联素和MMP-2的mRNA表达水平显著升高（P<0.05）；
　　（3）糖尿病心肌病大鼠心肌组织中磷酸化的AMPK、AKT、GSK-3β蛋白表达水平较对照组显著降低，ghrelin干预后心肌组织中p-AMPK、p-AKT、p-GSK-3β蛋白表达水平显著增加（P<0.05）。
　　结论：腹腔注射ghrelin显著改善糖尿病心肌病大鼠心功能，其机制可能是通过调控心肌组织纤维调节因子及炎症因子的mRNA表达，改善心肌纤维化，抑制心肌炎症反应，上述效应可能与其激活AMPK、AKT/GSK-3β磷酸化蛋白表达有关。
　　实验二.大黄素对糖尿病心肌病大鼠心功能保护效应及机制的研究
　　目的：探讨大黄素对糖尿病心肌病大鼠心功能的保护作用机制。
　　方法：
　　（1）通过高脂饮食+链脲佐菌素（Streptozoticin，STZ）（50mg/kg）诱导构建糖尿病心肌病大鼠模型；
　　（2）用不同剂量的大黄素（50mg/kg/d、100mg/kg/d）灌胃干预糖尿病大鼠16周后，称量各组大鼠体重及心脏质量，计算心脏质量指数；
　　（3）检测各组大鼠空腹血糖（Fasting blood-glucose，FBG），血清甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平；
　　（4）通过超声心动图测定大鼠心脏结构，测量大鼠左室舒张末期内径（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末期内径（Left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室后壁厚度（Left ventricular posterior wall thickness，LWPWT）及室间隔厚度（Interventricular septal thickness at diastole，IVSD），通过同步心电图记录心率（Heart rate，HR），并采用左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）及左心室缩短分数（Fractional shortening，FS）作为心功能评价指标；
　　（5）采用Western-Blot检测大鼠心肌组织中AKT、GSK-3β蛋白及其磷酸化蛋白的表达。
　　结果：
　　（1）糖尿病心肌病大鼠体重，心脏质量均较对照组显著降低，而心脏质量指数显著高于对照组，大黄素50mg/kg、100mg/kg治疗组大鼠体重较糖尿病心肌病组大鼠显著升高，心脏质量指数显著降低（P<0.05）；
　　（2）糖尿病组大鼠FBG、血清TG、TC和LDL-C水平明显高于对照组，大黄素50mg/kg、100mg/kg治疗组大鼠FBG、血清TG和TC水平较糖尿病心肌病组显著降低（P<0.05）；
　　（3）超声心动图显示，糖尿病心肌病组大鼠LVEDD、LVESD、LWPWT和IVSD较对照组大鼠显著升高，而HR、LVEF及FS较对照组显著降低（P<0.05），大黄素干预治疗后，大黄素50mg/kg治疗组大鼠HR升高，LVESD及 IVSD较糖尿病心肌病组降低（P<0.05），大黄素100mg/kg治疗组大鼠HR、LVEF及FS较糖尿病心肌病组大鼠显著升高，同时，LVEDD、LVESD、LWPWT和IVSD较糖尿病心肌病组大鼠显著降低（P<0.05）；
　　（4）与对照组相比，糖尿病心肌病组大鼠心肌组织中p-AKT、p-GSK-3β蛋白表达显著降低，而大黄素50mg/kg、100mg/kg治疗组p-AKT、p-GSK-3β蛋白表达较糖尿病心肌病组显著升高（P<0.05）。
　　结论：大黄素能改善糖尿病心肌病大鼠糖、脂代谢紊乱，提高左心室收缩功能，改善心功能障碍，其机制可能与AKT/GSK-3β介导的信号通路激活相关。

著录项

作者
吴志勤;
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作者单位

重庆医科大学;

展开▼
授予单位重庆医科大学;
学科老年医学
授予学位博士
导师姓名陈庆伟;
年度 2015
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类糖尿病性昏迷及其他并发症;化学分析与鉴定;
关键词
糖尿病心肌病; 心功能保护; 心肌纤维化; 大黄素; Ghrelin; 超声心动图;

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