抗肿瘤新药德氮吡格的药物代谢动力学研究

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本课题研究的德氮吡格(Tetrazanbigen，TNBG)是自主创新设计合成的含2-苯基萘三环共平面的氮杂甾烷类化合物。经体内、外实验证明，TNBG具有良好的抗肿瘤作用，能显著延长荷瘤动物的生存期，且无交叉耐药性。其作用机制主要是干扰肿瘤细胞脂代谢引起肿瘤细胞内大量脂质聚积，影响其功能，达到抗肿瘤的目的。 TNBG的抗肿瘤作用机制与目前临床上常用的细胞毒类抗肿瘤药物截然不同，在深入研究作用机制的基础上，研究药物代谢动力学，这对于TNBG的研发具有重要的理论意义和应用价值。药物代谢动力学(Pharmacokinetics，PK)是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内的动态变化规律，即研究通过各种途径进入生物体药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME过程，并探讨药物在体内发生的代谢或者生物转化途径。药物动力学的核心是阐明体内药物的浓度随时间变化的动态过程，药物代谢学是探讨药物分子化学结构在体内发生的生物转化，了解药物的代谢图谱，这对于指导开发新药、临床合理安全用药具有十分重要的意义。本文的目标是研究TNBG的体内药物动力学过程及其体外代谢情况，开展的主要工作有以下四个方面： 1．建立了HPLC测定TNBG含量的方法。选用C<,18>柱，紫外检测波长260nm，流动相甲醇：0.1％三乙胺水溶液(pH6.5)，体积比90:10，流速1.0mL·min<'-1>，柱温30℃。该方法简便易行、稳定性好、重现性高。 2．建立了TNBG在生物样品中的分离与测定方法。色谱条件与TNBG含量测定方法一样。血浆、肝、肺、肾、脑、心等组织的生物样品都以甲醇作为除蛋白试剂，经C<,18>固相萃取纯化，用RP-HPLC法对生物样品进行测定。通过预处理及HPLC条件优化，所有内源性物质对TNBG测定均无干扰。各组织中的TNBG浓度在2-20μg·mL<'-1>范围内均呈现良好的线性关系(r>0.99)，样品平均回收率大于85％，RSD小于6％。日内精密度RSD小于10％，日间精密度RSD小于9％。 3．研究了TNBG的药代动力学。采用建立的TNBG生物样品测定方法进行了小鼠药代动力学实验，探讨了TNBG在小鼠体内动态变化的规律及其特点。以静脉给药方式进行的吸收动力学实验结果表明，TNBG在小鼠体内的动力学符合二室模型。单次10、20、30mg·kg<'-1>给药后，三个剂量组的浓度．时间曲线下面积(AUC<,(0-t)>)分别为：5.874±1.65、24.757±7.632和34.575±1.599 μg·mL<'-1>·h；分布半衰期t<,1/2>(α)>分别为：0.086±0.025、0.073±0.029和0.061±0.004 h；消除半衰期t<,1/2(β)>分别为：5.752±1.757、8.488±1.848、6.821±0.636 h。在分布实验中，采用HPLC法测定单次TNBG(10mg·kg<'-1>)静脉注射给药后小鼠各组织中原形药物在5个不同时间点的浓度，其结果表明TNBG在体内分布较广泛而迅速，其中以肺分布最多，依次为脾>肾>肝>脑>心。在排泄实验中，小鼠尾静脉注射TNBG(10mg·kg<'-1>)后，用HPLC法测定表明，原形药物的排泄主要通过粪便排泄，只有少量通过胆汁排泄；用LC/MS法测定发现，TNBG在小鼠尿液、粪便和胆汁中的代谢物为含氧的代谢物，其中尿液可见原形药物TN-BG的[M+1]<'+>(m/z289)峰，以及[M+14]<'+>(m/z 302)，[M+30]<',+>(m/z 318)，[M+33]<'+>(m/z321)，[M+45]<'+>(m/z 333)代谢的峰。胆汁中可见[M+14]<'+>(m/z 302)，[M+45]<'+>(m/z 333)代谢的峰。粪便中可见原形药物TNBG的[M+1]<'+>(m/z 289)，以及[M+14]<'+>(m/z 302)代谢的峰。根据TNBG药物结构推测，这4个代谢产物主要为加氧和(或)羟基化代谢产物，但加氧及其羟基化位置有待进一步研究确定。另外，本实验采用间接方法，小鼠尾静脉注射TNBG(10 mg·kg<'-1>)6h后，采血，分离血浆，用平衡透析法测得FNBG的血浆蛋白结合率为88％以上。这对于指导临床用药配伍和设计最适给药方案具有重要的理论意义和实用价值。 4．进行了TNBG的体外代谢实验研究。根据上述实验结果，结合TNBG结构特征，主要选择了CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4三种代谢酶进行考察，用大鼠肝微粒体体外孵育实验方法，采用LC/MS测定，其实验结果显示，磺胺苯吡唑、奎尼丁、酮康唑对TNBG的代谢都有不同程度的抑制作用，由此表明CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4三种代谢酶都可能参与了TNBG的代谢，具体的代谢产物及其代谢机制有待进一步深入研究。综上所述，本文进行了TNBG的小鼠药代动力学实验，探讨了TNBG在小鼠体内动态变化的规律及其特点，确定了CYP450在TNBG代谢中的作用，发现CYP2C9、 CYP2D6和CYP3A4三种代谢酶都参与了TNBG的代谢，这对于TNBG的研发、预测药物相互作用以及指导临床合理安全用药将具有重要的理论意义和应用价值。

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作者
刘嫱;
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作者单位

重庆医科大学;

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授予单位重庆医科大学;
学科药理学
授予学位博士
导师姓名余瑜;
年度 2007
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总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类药物代谢动力学;抗肿瘤、抗癌药物;
关键词
抗肿瘤药物; 德氮吡格; TNBG; 药代动力学; 高效液相色谱; 氮杂甾烷类化合物;

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