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沙利度胺对TNBS诱导大鼠实验性结肠炎的治疗作用及其机制研究

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第一部分 TNBS诱导大鼠实验性结肠炎模型的建立

材料

方法

结果

讨论

小结

第二部分 沙利度胺对TNBS诱导的大鼠实验性结肠炎的治疗作用及机制研究

材料

方法

结果

讨论

小结

结论

参考文献

综述: 沙利度胺对克罗恩病的治疗作用及机制研究

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摘要

目的：1、研究不同浓度的2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠实验性结肠炎的效果，根据大鼠存活情况、疾病活动指数（DAI）、大体形态损伤指数（CMDI）、组织学损伤指数（TDI）评分，选择最适的TNBS造模浓度及合适的药物干预时间。2、观察早期使用沙利度胺对TNBS诱导的大鼠实验性结肠炎的治疗作用，并与英夫利昔、5-氨基水杨酸进行疗效比较，初步探讨沙利度胺治疗克罗恩病的可能机制。
　　方法：1、SD大鼠24只，随机分为正常对照组（Ⅰ组，4只），TNBS100mg/kg组（Ⅱ组，10只）和TNBS150mg/kg组（Ⅲ组，10只），Ⅰ组予0.9ml生理盐水灌肠，Ⅱ组、Ⅲ组分别予100mg/kg、150mg/kg TNBS/无水乙醇混合溶液（V/V为2/1）灌肠诱导大鼠实验性结肠炎模型，Ⅰ组于造模后1、3、7、14天各处死1只大鼠，Ⅱ组、Ⅲ组分别于造模后1、3、7天各处死2只大鼠，造模后14天处死其余大鼠，留取标本，记录大鼠自然死亡情况，行DAI、CMDI、TDI评分，根据结果，确定最适的TNBS浓度，选择合适的药物干预的起始时间。
　　2、SD大鼠50只，随机分为正常对照组、结肠炎组、沙利度胺组、英夫利昔组、5-氨基水杨酸组，每组10只。正常对照组予0.9ml生理盐水灌肠，其余4组根据预实验探索的TNBS最适浓度予TNBS（100mg/kg）/无水乙醇混合溶液（V/V为2/1）灌肠诱导大鼠实验性结肠炎模型。造模后24小时开始药物干预，正常对照组、结肠炎组予生理盐水4ml/kg灌胃，沙利度胺组予沙利度胺(200mg/kg)/生理盐水混合液4ml/kg灌胃，英夫利昔组予英夫利昔（5mg/kg）/生理盐水混合液10mg/ml腹腔注射，5-氨基水杨酸组予5-氨基水杨酸（100mg/kg）/生理盐水混合液4ml/kg灌胃，每天1次，连续14天后深度麻醉处死大鼠，留取标本。行DAI、CMDI、TDI评分，免疫组织化学方法检测结肠组织中的TNF-α、NF-κBp65的表达，ELISA法检测血清中TNF-α的含量。
　　结果：1、100mg/kg、150mg/kg TNBS/无水乙醇混合溶液（V/V为2/1）均可成功诱导大鼠实验性结肠炎模型。与TNBS150mg/kg组相比，TNBS100mg/kg组大鼠自然死亡数目较少，分别为1只与3只，症状、大体病理及组织病理严重程度较轻，DAI、CMDI、TDI评分亦较低，分别为3.00 VS3.34，6.00 VS7.50，5.50 VS7.50（1天处死组）；3.17 VS3.67，7.50 VS8.50，7.50 VS8.50（3天处死组）；2.67 VS3.17，6.50 VS7.50，6.00 VS7.00（7天处死组）；2.44 VS2.67，5.33 VS6.00，5.67 VS7.00（14天处死组）。
　　2、结肠炎组大鼠与正常对照组相比，DAI、CMDI、TDI评分分别为2.46±0.87 VS0.07±0.14，5.38±1.19 VS0.20±0.42，5.88±1.25 VS0.10±0.32，P＜0.05；沙利度胺、英夫利昔、5-氨基水杨酸组大鼠与结肠炎组相比，DAI、CMDI、TDI评分分别为0.83±0.72、0.67±0.78、1.22±0.78 VS2.46±0.87，2.30±1.16、2.11±1.27、3.56±1.33 VS5.38±1.19，2.70±0.95、2.44±0.88、3.89±1.05 VS5.88±1.25，P＜0.05；从疗效上看，沙利度胺、英夫利昔组大鼠与5-氨基水杨酸组相比，DAI、CMDI、TDI评分分别为0.83±0.72、0.67±0.78 VS1.22±0.78，P＞0.05；2.30±1.16、2.11±1.27 VS3.56±1.33，P＜0.05；2.70±0.95、2.44±0.88 VS3.89±1.05，P＜0.05；沙利度胺组大鼠与英夫利昔组相比，DAI、CMDI、TDI评分分别为0.83±0.72 VS0.67±0.78，2.30±1.16 VS2.11±1.27，2.70±0.95 VS2.44±0.88，P＞0.05。提示沙利度胺、英夫利昔的疗效优于5-氨基水杨酸，而沙利度胺的疗效与英夫利昔相当。
　　与正常对照组相比，结肠炎组大鼠结肠组织TNF-α、NF-κBp65表达明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），［9.75±1.28 VS0.80±0.92，8.63±1.41 VS0.50±0.71，P＜0.05］；而沙利度胺、英夫利昔、5-氨基水杨酸组大鼠结肠组织TNF-α、NF-κBp65表达与结肠炎组相比显著降低（P＜0.05），［3.80±1.23、3.22±1.09、5.22±1.39 VS9.75±1.28，2.60±1.27、2.33±1.23、4.22±1.64 VS8.63±1.41，P＜0.05］；与5-氨基水杨酸组相比，沙利度胺、英夫利昔组大鼠结肠组织TNF-α、NF-κBp65表达较低，差异具有统计学意义（P＜0.05），［3.80±1.23、3.22±1.09 VS5.22±1.39，2.60±1.27、2.33±1.23 VS4.22±1.64 P＜0.05］；与英夫利昔组相比，沙利度胺组大鼠结肠组织TNF-α、NF-κBp65表达较高，但差异无统计学意义（P＞0.05）［3.80±1.23 VS3.22±1.09；2.60±1.27 VS2.33±1.23，P＞0.05］。其中结肠炎组大鼠结肠NF-κBp65的表达以胞核为主，正常对照组、沙利度胺组、英夫利昔组及5-氨基水杨酸组大鼠结肠NF-κBp65的表达以胞质为主。
　　与正常对照组大鼠相比，结肠炎组大鼠血清TNF-α表达明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），［291.65±42.71 VS6.08±0.47，P＜0.05］；沙利度胺、英夫利昔、5-氨基水杨酸大鼠血清TNF-α表达与结肠炎组相比明显降低，具有统计学意义（P＜0.05），［34.56±3.07、22.19±2.78、61.60±5.10 VS291.65±42.71，P＜0.05］；与5-氨基水杨酸组相比，沙利度胺、英夫利昔组大鼠血清TNF-α表达明显降低（P＜0.05），［34.56±3.07、22.19±2.78 VS61.60±5.10， P＜0.05］；与英夫利昔组相比，沙利度胺组大鼠血清TNF-α表达较高，但差异无统计学意义（P＞0.05）［34.56±3.07 VS22.19±2.78，P＞0.05］。
　　结肠组织NF-κBp65与结肠组织TNF-α的表达呈正相关，相关系数为r=0.876， P＜0.05；结肠组织NF-κBp65的表达与血清TNF-α的水平呈正相关，相关系数r=0.848，P＜0.05。
　　结论：1、100mg/kg、150mg/kg TNBS/乙醇混合溶液（V/V为2/1）均能诱导出与人类CD相似的大鼠实验性结肠炎模型，但根据大鼠存活情况、DAI、CMDI、TDI评分，100mg/kg为较合适的造模浓度，符合实验要求，并且DAI、CMDI、TDI评分的高峰期都在第三天，所以造模后1天是较为合适的药物干预的起始时间。
　　2、沙利度胺对 TNBS/乙醇诱导的结肠炎模型大鼠具有治疗作用，其机制可能是通过阻断NF-κB通路，降低TNF-α的水平，从而发挥对CD的治疗作用。

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