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肝豆状核变性、亨廷顿病和遗传性共济失调的分子诊断方法研究

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第一部分 肝豆状核变性分子诊断方法体系的建立及其应用

材料和方法

结果

讨论

第二部分 中国人亨廷顿病的分子诊断方法研究

材料和方法

结果

讨论

第三部分 中国人脊髓小脑性共济失调1，2，3，6，7型的分子诊断方法研究

材料和方法

结果

讨论

小 结

参考文献

致谢

综述(一)肝豆状核变性分子生物学研究进展

综述(二)遗传性共济失调的分子病理学研究进展

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摘要

我们利用分子生物学技术，建立了肝豆状核变性、Huntington舞蹈病、遗传性共济失调三种遗传病的分子诊断方法。 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称Wilson病(Wilson'sdisease，WD)，是呈常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病，以肝脏和神经系统病变为特征。WD的致病基因称为WD基因，因其编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B)，参与铜跨膜转运的代谢过程，故WD基因又称为ATP7B基因。我们先偱基因组途径，采用PCR-RFLP分析方法，检测中国人第一热点(R778L)及第二热点(T935M)突变。对无第一、二热点突变的，采用长链RT-PCR技术，从外周血提取总RNA并合成cDNA，以cDNA为模板，分7个片段扩增致病基因编码区，将纯化后的PCR产物直接测序，找出基因突变的位点。同时应用限制性酶切分析(或基因组DNA PCR产物直接测序的方法)以证实所发现的突变。结果显示：在14个家系中发现13个家系存在WD基因突变。其中4个家系的患者存在CGG→CTG(R778L)突变；1个家系的患者存在CGG→CAG(R778Q)突变；1个家系的患者存在ACG→ATG和GGT→GAT(T935M和G943D)复合杂合突变；1个家系的患者存在ACG→ATG(T935M)突变；2个家系的患者存在CCC→CTC(P992L)突变；1个家系的患者存在CAG→CAC和ATT→ACT(Q1142H和I1148T)多重突变；3个家系的患者存在TCT→GCT(S406A)突变。另1个家系的患者未找到突变。 亨廷顿病(Huntington disease，HD)是一种呈常染色体显性遗传的中枢神经系统退行性病变，临床表现主要为进行性的运动障碍、精神异常和智能衰退。病理表现为选择性的皮层、尾状核神经元变性，受累神经元的细胞内可见到包涵体。其疾病基因—HTT基因编码一个功能未明的蛋白质—亨廷顿蛋白(huntingtin)。位于HTT基因第一外显子的第17位密码子CAG发生异常扩增，被认为是HD发病的原因。本研究通过PCR扩增和DNA测序等方法，以福建地区一个亨廷顿病家系12名家庭成员为研究对象，建立了针对中国人亨廷顿病的分子诊断方法。结果显示12名成员中有6名HTT基因CAG三核苷酸重复序列数目异常，重复数分别是45，49，52，42，50，45。其中有3名尚未出现临床症状。 遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一组以共济失调为主要临床表现的神经系统遗传变性病。病变部位主要在脊髓、小脑、脑干，故也称脊髓-小脑-脑干疾病，或称脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)。典型病例表现为进行性步行困难，伴笨拙、语言障碍等。SCA的亚型众多，本研究通过聚合酶链反应、琼脂糖凝胶电泳和直接测序的方法，建立了针对SCA1，2，3，6，7五种发病率最高的亚型的分子诊断方法，并在4名患者中鉴定出1名SCA3亚型患者。 本研究在国际上首次建立了WD分子诊断方法体系，建立了对HD和SCA五种常见亚型进行分子诊断的方法，为三种遗传病的临床诊断、产前诊断和遗传咨询提供了可靠的科学依据。

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