醛糖还原酶通过调控IRS-1和LKB1-AMPKα信号转导促进胰岛素抗性、肥胖与NAFLD的发生发展

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多元醇糖代谢支路(the polyol pathway,PP)是糖酵解-三羧酸循环以及戊糖磷酸循环之外细胞葡萄糖代谢的第三个最重要的途径。醛糖还原酶(aldose reductase，AR)是PP的第一个和限速酶，它负责将葡萄糖还原为山梨醇，后者在山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase，SDH)的作用下生成果糖。AR/PP在细胞代谢、炎症反应、免疫应答等生命活动中扮演重要角色，AR/PP的异常调控与糖尿病和糖尿病并发症的发生发展紧密相关。同时，AR/PP的过度激活产生的果糖与肝脂肪化或非酒精性脂肪肝(NAFLD)有着紧密的联系。另一方面，果糖代谢不受肝能量水平(AMP/ATP)的调控和代谢中间产物的反馈抑制。研究已表明，外源性果糖可促进脂肪从新合成、抑制脂肪酸氧化，造成肝的脂肪集聚。然而，在糖尿病发生前(prediabetes)，AR/PP的异常调控会不会影响糖脂代谢的稳态呢？AR/PP生成的内源性果糖在肝脏中的集聚将如何影响肝脏的糖脂代谢平衡呢？在本研究中，我们利用细胞模型和动物模型，探讨了AR/PP活性变化对胞内胰岛素受体底物IRS-1和能量代谢感受器LKB1-AMPKα信号通路的活性调控及这些调控在小鼠中对糖脂代谢稳态平衡和胰岛素抗性、肥胖以及NAFLD等的发生发展的影响。
　　小鼠肝细胞系AML12中的结果显示，当AR过表达时，IRS-1、LKB1、AMPKα和ACC的蛋白表达或磷酸化都显著下调;而在慢病毒shRNA介导的AML12Arknockdown稳转细胞中，IRS-1、LKB1、AMPKα和ACC的蛋白表达或磷酸化则显著上升。这些结果说明，抑制AR/PP能够显著提高肝细胞中IRS-1蛋白表达和LKB1-AMPKαt信号通路活性，进而影响脂质代谢。
　　在AML12和巨噬细胞系RAW264.7中，我们研究AR/PP对炎症因子IL-6及TNFα表达的影响。结果显示，抑制AR/PP显著降低了IL-6及TNFα的mRNA表达。小鼠附睾脂肪炎症因子表达水平和血清谷丙转氨酶(ALT)水平的分析同样表明Ar的缺失可以减少炎症因子的释放并改善肝脏炎症反应，说明AR/PP的抑制可以降低巨噬细胞的免疫活性改善肝脏炎症。
　　在Agouti黄色肥胖小鼠（Ay/a）中我们发现，Ar的缺失引起IRS-1、LKB1、AMPKα和ACC的蛋白表达或磷酸化都显著增加，Agouti小鼠的胰岛素耐受性、葡萄糖耐受性、体重、肝脏脂肪积累和附睾脂肪生长等均有明显改善。这些结果提示，AR/PP活性的改变有可能通过调控IRS-1、LKB1-AMPKα信号转导，对细胞糖脂代谢做出深远的影响。
　　我们构建了肝专一性AR过表达小鼠(Tg)。用10％(M/V)葡萄糖(glucose)喂养8周龄的转基因小鼠(Tg)及其对照野生型小鼠(WT)14周，发现肝专一性AR过表达显著降低了小鼠肝IRS-1、LKB1、AMPKα和ACC的蛋白表达或磷酸化，显著提高了血清ALT以及附睾脂肪炎症因子水平，促进了小鼠胰岛素抵抗、血清和肝脏果糖含量、体重以及肝脏脂滴积累程度。这些结果说明，AR/PP过度激活产生内源性果糖的积累导致了体内脂质代谢紊乱。
　　综上所述，AR/PP过度激活可以显著抑制肝脏IRS-1蛋白表达和LKB1-AMPKα信号通路活性并提升脂肪组织的炎症反应，促进内源性果糖积累并引起一系列的代谢紊乱。相反，Ar缺失或抑制AR/PP可以显著激活肝脏IRS-1蛋白表达和LKB1-AMPKα信号通路活性并降低脂肪组织的炎症反应，改善内源性果糖积累导致的胰岛素抵抗、肥胖和NAFLD。这些结果提示AR/PP的异常调控与包括胰岛素抵抗、肥胖和NAFLD等代谢紊乱的发生发展密切相关，抑制AR/PP对胰岛素抵抗、肥胖以及NAFLD可能具有重要意义。

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作者
宋丹;
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作者单位

厦门大学;

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授予单位厦门大学;
学科细胞生物学
授予学位博士
导师姓名杨云青;
年度 2015
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R580.2;
关键词
胰岛素抗性; 肥胖; 非酒精性脂肪肝; 醛糖还原酶; 胞内胰岛素受体底物; 腺苷酸活化蛋白激酶;

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