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清毒饮（片）和养正片联合化疗治疗急性白血病疗效及其分子机制的研究

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广州中医药大学学位论文原创性声明及关于学位论文使用授权的声明

引言

第一部分文献研究

第二部分临床研究

第三部分实验研究

结语

参考文献

附录

杨洪涌在学期间公开发表的学术论文

致谢

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摘要

急性白血病(AL)是严重危害人类健康和生命的重大疾病。上个世纪70年代以后，随着化疗策略逐渐完善，抗白血病新药的应用，造血干细胞移植技术的发展，免疫和基因疗法的使用，白血病的治疗有了巨大的进步。但是，欲真正明了其病因和发病机理，探求安全、高效而经济可行的防治方法，则仍然任重而道远。从祖国医药宝库里探求抗AL新药，仍具有重要的学术价值与经济价值。据此，我院血证研究室从1991年至今，进行了中医药治疗白血病的临床和实验研究，本人作为主要研究人员之一，参与其中。在国家中医药管理局和广东省科委科研基金等的资助下，在自拟抗白血病中药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方治疗白血病取得较好疗效的基础上，我们制订了清毒饮和养正片两个中药复方，辨证用于AL化疗的不同阶段，取得良好效果；我们又进而利用AL动物模型和细胞株，开展了该二方抗AL疗效机理的研究，取得了一系列成果。但受限于病床数等原因，既往的观察病例数偏少；自2002年以后，我们在先前研究的基础上，为了便于患者服用和携带，进一步改良了清毒饮，并将其改为素片，即成为清毒片；并增加了观察样本，继续与养正片一道辨证应用于化疗的不同阶段，并取得了较满意的疗效。 研究目的本研究旨在进一步观察中医药联合化疗治疗人类AL的增效减毒方案，并探讨其对人类白血病疗效的分子机制，为临床治疗AL提供安全、有效、廉价的更佳方案，并为将来开发抗AL中药新药打下基础。 研究方法与内容本研究包括文献研究、临床研究与实验研究，在先前系列观察的基础上，进一步扩大临床观察样本，以观察中药清毒饮(片)和养正片联合化疗治疗AL近、中、远期增效减毒作用，并直接观察服用该二方后AL病人体内药物作用的分子机制。 文献研究：总结分析了近年来，特别是近5年来国内外AL中西医研究领域的一系列进展，并提出存在问题和可能的解决方案。 临床研究：1994年2月-2005年12月选取137例AL患者，随机分为中西医联合治疗组和单纯化疗组。中西医联合治疗组92例，再按中医辨证分为两组，治以辨证分期、序贯服用清毒饮(片)和养正片并联合化疗；与单纯化疗组45例作组间和自身前后比较，从临床疗效、提高生存质量、降低症候积分等进行分析；并比较了清毒片和清毒饮、中西医联合疗法对AL不同亚型的疗效差异。实验研究：选取AL患者作为研究对象，采用自身前后对照，抽取化疗前患者用清毒饮和养正片治疗前、后的骨髓液，运用免疫细胞化学染色和原位杂交法检测观察了中药对其Bcl-2、P53、Fas及其mRNA表达影响。 研究结果(一)文献研究AL的现代西医治疗主要采用化疗、造血干细胞移植、基因、免疫疗法，取得了巨大的进步；但仍存在复发率高、多药耐药、供体缺乏、治疗风险大而安全性低，费用高昂等缺点。国内外中医药抗AL的研究，大多数限于小样本或短期临床研究，或为AL动物模型或细胞株实验研究，与人类AL真实情况存在较大差距，故有必要深入研究。 (二)临床研究1.中西医联合组与西医治疗组治疗前病情比较两组治疗前病情大致齐同(P＞0.05)，具可比性。 2.各组间缓解率的比较观察组二型的CR率均稍高于对照组，但经统计学处理，差异尚无显著性意义(P值均＞0.05)。提示中西医联合治疗组与单纯西医治疗组的CR率相当。 3.治疗后各组间原始细胞减少指数(MBDI)的比较MBDI＞60者观察组中热毒炽盛证、气血两虚证分别为39例(39/53)和34例(34/39)，合计73例(73/92)，占79.35％；对照组仅为27例(27/45)，占60.00％。即中西医联合治疗组MBDI优于单纯西医治疗组，且以气血两虚证者更佳，热毒炽盛证者次之，P＜0.05，提示清毒饮和养正片对化疗均有增效作用。 4.治疗后各组生存质量、症候积分经秩和检验显示，热毒炽盛组与气血两虚组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)；热毒炽盛组、气血两虚组分别或合并成中西医联合组，与西医组进行两两比较，差异均有显著性意义，P值均＜0.01。提示清毒饮(片)和养正片对化疗有增效减毒作用。 5.清毒片和清毒饮疗效的比较经方差分析和t检验(双侧)，结果清毒片与清毒饮治疗的疗效差异无显著性意义，P＞0.05，提示清毒片与清毒饮的疗效相当。 6.清毒饮(片)和养正片对AL各亚型的疗效比较经Ridit分析和卡方检验显示，本组各亚型AL病人的疗效差别无显著性意义(P＞0.05)，即尚未能证明该二方对AL某亚型有特异性疗效。 (三)实验研究1.Bcl-2、P53、Fas表达情况经清毒饮和养正片治疗后，患者Bcl-2基因下调，Fas基因上调，与治疗前相比，差异有非常显著或显著性意义，P＜0.01或＜0.05；P53基因似略有上调，但差异无显著性意义，P＞0.05。 2.Bcl-2mRNA、P53mRNA、FasmRNA表达情况经清毒饮和养正片治疗后，患者Bcl-2mRNA和P53mRNA表达明显下降，FasmRNA表达较治疗前明显上升，与治疗前比较，差异均有非常显著性意义，P值均＜0.01。 结论本研究扩大观察样本，进一步证明清毒饮和养正片具有抗白血病作用，且主要表现在对化疗有减毒增效作用，能提高患者生存质量、降低症候积分。本研究观察比较了清毒片与清毒饮的疗效差别，结果表明，二者的差异无显著性意义，提示清毒片与清毒饮的疗效相当；即经过改良后的清毒片不但保持了原有的抗白血病疗效，而且更便于患者携带和服食。 本组各亚型AL病人的疗效差别无显著性意义，尚不能证明清毒饮(片)和养正片对AL某亚型有特异性疗效。 本组15例病人Bcl-2及其mRNA高表达，且表达水平越高则疗效越差；15例病人P53，Fas及其mRNA低表达甚至缺失。经清毒饮和养正片治疗后，Bcl-2及其mRNA表达水平降低；Fas及其mRNA表达水平升高；P53mRNA表达水平较治疗前下降，但P53无明显变化。由此推断清毒饮和养正片抗人类白血病作用机理之一是通过上调Fas，下调Bcl-2及P53，从而介导其白血病细胞凋亡，结果与我们此前的动物实验结果基本一致。 本研究还对本研究室和本人中西医联合治疗AL的经验进行了总结。

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