Bortezomib联用Obatoclax在急性白血病细胞上的协同细胞毒性作用及其机制研究

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急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL）是一种淋巴祖母细胞恶性增殖的血液性疾病。ALL同时可见于儿童和成人，常见于2-5岁儿童。随着治疗仪器和手段的进步，目前儿科ALL治愈率高达90％，但成人治愈率仅为30％左右。对于难治性/复发性ALL，患者治愈率和5年生存率低，这仍然是国际治疗的难题。因此，新治疗策略的开发和肿瘤分子机制的研究显得尤为重要。
　　硼替佐米(bortezomib)是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，2003年被美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，并于2006年底批准治疗套细胞淋巴瘤。Bortezomib是目前研究最为广泛的一种蛋白酶体抑制剂，体外实验表明它对60种肿瘤细胞都有明显的抑制作用。且对多种血液疾病都有良好疗效，在ALL治疗上处于临床Ⅱ/期。
　　B淋巴细胞瘤-2基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）是最早研究与细胞凋亡相关的一类原癌基因。Bcl-2家族蛋白分为抗凋亡蛋白(Bcl-2，Bcl-xl,Bcl-w,Mcl-1和A1等)和促凋亡蛋白（Bak，Bax，Bok，Bik，Bim等）。Bcl-2家族蛋白主要定位于线粒体，并且通过线粒体途径调控细胞凋亡。由于大部分肿瘤细胞过表达Bcl-2等蛋白，研究员开发了一系列的Bcl-2家族蛋白抑制剂，其中包括obatoclax，AT-101,ABT-199等等。
　　研究目的：
　　自噬和泛素-蛋白酶体是细胞内蛋白降解的两大通路，前者主要负责降解长寿蛋白和损伤的细胞器，后者则负责短寿蛋白的降解。bortezomib是一种有效的26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，但同时可以诱导自噬引起药物耐受。单独使用bortezomib后，发现会造成一些抗凋亡蛋白的蓄积，如Mcl-1。因此，本课题中我们设计并探索了bortezomib联用Bcl-2抑制剂(obatoclax、AT-101、ABT-199)是否在急性淋巴白血病细胞上出现协同细胞毒性作用的实验方案。并对bortezomib联用obatoclax的协同细胞毒性机制进行初步的阐释和研究，希望能为临床研究中解决单药活性低、易耐药提供一个有价值的参考，也为临床上药物联合应用提供一个新的治疗方案。
　　研究方法：
　　1.MTT检测药物的细胞毒性作用
　　2.Western blot检测bortezomib单独处理细胞后抗凋亡蛋白的变化情况
　　3.MTT联合应用CompuSyn软件计算药物联用指数及联用前后浓度变化
　　4.流式细胞术和Western Blot分别检测bortezomib联用obatoclax对白血病细胞凋亡的影响
　　5.RT-PCR检测bortezomib联用obatoclax引起白血病细胞内质网应激反应相关基因的影响
　　6.ER stress抑制剂TUDC对药物联用组细胞活性和凋亡的影响
　　1)MTT检测TUDC对药物联用组细胞活性的影响。
　　2)流式细胞仪检测TUDC对药物联用组细胞凋亡的影响。
　　研究结论：
　　1.Bortezomib、Obatoclax、AT-101和ABT-199单独使用可以显著性抑制白血病细胞Jurkat和Nalm-6细胞活力。
　　2.Bortezomib单独处理细胞后造成抗凋亡蛋白Mcl-1显著蓄积。
　　3.Bortezomib联用Obatoclax可以协同诱导白血病细胞的凋亡，但Bortezomib分别联用ABT-199、AT-101在MTT上并未发现协同作用。
　　4.Bortezomib联用Obatoclax可以同时阻断自噬和泛素-蛋白酶体两大蛋白降解通路。
　　5.Bortezomib联用Obatoclax引起内质网应激反应CHOP介导的细胞凋亡产生协同作用。
　　6.内质网应激抑制剂(TUDC)可减少由内质网应激介导药物联用组(bortezomib+obatoclax)细胞的凋亡。

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作者
戴丽霞;
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作者单位

南方医科大学;

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授予单位南方医科大学;
学科药理学
授予学位硕士
导师姓名余乐;
年度 2018
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总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类急性白血病;抗肿瘤、抗癌药物;
关键词
急性淋巴细胞白血病; 硼替佐米; 26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂; 内质网应激反应; 协同细胞毒性作用; 内质网应激;

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