Suramin作为预防艾滋病多效杀微生物剂的研究

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研究背景:
　　艾滋病(Acquired immunodeficiency sydrom，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus type1，HIV-1)引起的一种免疫能力丧失的传染性疾病，严重威胁着人类的生命和健康。全球范围内，新感染病例数居高不下，其中80％新感染病例来自性传播，性传播已成为HIV-1最主要的传播途径。杀微生物剂是种有效预防HIV-1性传播的重要手段。但迄今为止，仍未开发出有效的杀微生物剂。精液来源的病毒增强因子(SEVI)能削弱杀微生物剂的抗病毒活性同时显著促进病毒的感染。SEVI是前列腺酸性磷酸酶(PAP)裂解的多肽片段PAP248-286自我组装形成的淀粉样纤维。SEVI的阳离子特性能消除病毒和细胞的静电排斥，增大病毒和靶细胞接触几率，从而增强HIV-1感染。因此，SEVI是杀微生物剂的一个重要靶点。前期研究表明，HIV-1进入抑制剂ADS-J1既能拮抗SEVI，与抗病毒药物合用具有协同抗病毒效果。但由于ADS-J1具有潜在的致癌性，限制了它的临床应用。在ADS-J1类似物中筛选到一个本身具有抗HIV-1活性的化合物Suramin，它是临床治疗锥虫病的经典老药，具有强大的药理活性:抑制蛋白酶和阻断生长因子等。前期研究表明，Suramin能抑制多肽PAP248-286形成SEVI，本文将深入研究Suramin抑制及拮抗SEVI的作用及机制;由于Suramin本身具有抗HIV-1活性，也将探讨其与抗病毒药物合用协同抗病毒效果，期望将Suramin开发为杀微生物剂或其辅助用药，更好地预防HIV-1性传播。
　　研究目的:
　　从具备拮抗HIV-1性传播过程作用多靶点能力的角度阐述Suramin用于预防HIV-1性传播的新的可能及机制，从老药新用的角度寻求扩大Suramin临床适应症，为预防HIV-1性传播的杀微生物剂研发提供新的研究思路。
　　研究方法:
　　1.刚果红染色、透射电镜、激光共聚焦显微镜、圆二色谱、Western blot和病毒感染实验方法检测Suramin对SEVI形成及纤维本身的影响。
　　2.病毒感染实验检测Suramin合用抗逆转录病毒药物(ARVs)的抗病毒效果。
　　3.XTT法检测Suramin对生殖道和淋巴细胞的毒性作用。通过家兔阴道粘膜刺激性实验，Suramin凝胶剂进行安全性初步评价，其中包括组织病理学检查、ELISA法检测阴道灌洗液细胞因子表达水平和PCNA免疫组化评价家兔阴道组织的炎症。
　　4.多肽PAP248-286与Suramin进行分子动力学(MD)模拟，从分子动力学角度证明Suramin抑制SEVI形成机制。
　　研究结果:
　　1.Suramin能浓度依赖性抑制多肽PAP248-286纤维化;Suramin能结合SEVI，阻断它和HIV-1的结合，降低SEVI促进HIV-1的感染能力。
　　2.Suramin在精液中联合ARVs可以抑制CCR5受体和CXCR4受体嗜性HIV-1，50％抑制率时的联合指数CI值范围为0.233～0.739。
　　3.Suramin在体外对生殖道细胞和淋巴细胞基本没有毒性作用，它对各细胞系的CC50均大于1000μM。组织病理学检查结果显示Suramin凝胶组的阴道粘膜上皮细胞均较完整，固有层组织仅轻度水肿;Suramin凝胶不会促进炎症因子的释放;Suramin凝胶组的阴道上皮细胞和基质细胞PCNA阳性表达率与生理盐水组无显著性差异。
　　4.MD模拟表明分子结构非常相似的3个化合物与PAP248-286结合模式不同，分子结构趋向于立体的Suramin能把PAP248-286完全包裹住，另外其改变PAP248-286单体结构的程度最大;Suramin几乎与PAP248-286上所有的氨基酸有氢键或疏水作用:氢键有19个，疏水作用数为45。
　　研究结论:
　　1.Suramin能紧密结合多肽PAP248-286，抑制其自我聚合形成淀粉样纤维SEVI。
　　2.Suramin阻断SEVI和HIV-1结合，拮抗其增强病毒感染能力。
　　3.Suramin在精液中分别联合不同作用机制的ARVs均具有协同抗病毒作用，且对生殖道细胞和淋巴细胞基本无毒性作用，对家兔阴道无明显致炎作用，有较高的安全性。

著录项

作者
李锦清;
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作者单位

南方医科大学;

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授予单位南方医科大学;
学科药理学
授予学位硕士
导师姓名刘叔文,谭穗懿;
年度 2017
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类获得性免疫缺陷综合征（AIDS艾滋病）;抗病毒药物;
关键词
艾滋病; 杀微生物剂; 苏拉明钠; 病毒增强因子; 抗病毒作用;

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