坐骨神经离断后组织型纤溶酶原激活物及其抑制物对脊髓神经元退变的影响

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研究背景:周围神经损伤后神经功能恢复欠佳是神经外科尚未解决的一大难题,神经损伤后神经元发生溃变、死亡,被认为是重要原因之一。组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, tPA)是1996年美国食品和药物管理局批准用于治疗急性缺血性卒中的唯一溶栓药物,然而新近研究表明tPA参与谷氨酸过度刺激诱导的神经元兴奋性毒性死亡,还可加重局灶性脑缺血的神经元损伤。但有关tPA是否参与介导周围神经离断后相应脊髓神经元的退变,尚无直接实验证据。此外,纤溶酶原激活物抑制物1(type-1 plasminogen activator inhibitor, PAI-1)和神经丝氨酸蛋白酶抑制剂(neuroserpin, NSP)分别是外周组织和中枢神经系统(central nervous system, CNS)中tPA的生理性抑制物,二者是否也参与调节tPA在该病理过程中的作用?为此,我们选择坐骨神经横断(sciatic nerve transection, SCNT) SD大鼠作为本研究的动物模型,对单侧神经轴突损伤后相应脊髓节段中tPA及其二种抑制物 PAI-1、NSP的动态变化进行检测,同时结合脊髓前角运动神经元的形态学改变与存活率时程变化,初步研究tPA及其抑制物对坐骨神经离断后脊髓神经元退行性变的可能作用。
　　目的:探讨tPA及其抑制物在周围神经离断后相应脊髓神经元的退变过程中的可能作用。
　　材料与方法:雄性 SD大鼠56只(体重180~200g),随机分为6组,对照组6只(不做手术),实验组50只。大鼠以戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉后,在右侧梨状肌下缘0.5 cm处切断坐骨神经,远端切除1 cm后埋于股二头肌中防止神经再接。于术后1天(day, d)、4d、7d、14d和21d(每个时间点10只大鼠)取脊髓L4~6节段,分别制作石蜡组织连续切片(n=4,片厚5μm)行HE染色、Nissl染色及tPA、PAI-1免疫组化染色,制作电镜超薄切片观察细胞超微结构变化(n=2),同时提取伤侧脊髓总RNA对tPA、PAI-1、NSP mRNA的表达进行半定量RT-PCR(n=4)。
　　结果:坐骨神经离断术后7天,伤侧相应脊髓节段前角外侧核神经元存活率显著下降,术后7、14、21天神经元存活率分别为84.8％、70.9%、61.6%。电镜结果显示,术后7天开始,脊髓前角可见处于不同凋亡阶段的神经元及神经胶质细胞,术后14天开始脊髓后角也可见少数凋亡样变的神经元及胶质细胞。免疫组化结果显示,在正常脊髓中,tPA蛋白适量表达于各类神经元及少数神经胶质细胞的胞浆,坐骨神经损伤后1天,脊髓Ⅴ~Ⅸ板层内tPA表达水平开始上调(P<0.05),第7天时达到高峰后下降,至术后21天仍未恢复正常水平(P>0.05)。PAI-1则在正常脊髓及损伤后脊髓均未能检测到。半定量RT-PCR结果显示,tPA、NSP mRNA在正常大鼠脊髓中都有表达,PAI-1 mRNA同样未能检测到。tPA mRNA变化趋势与蛋白表达基本相同,但改变稍早于后者。NSP mRNA在损伤后1天也显著上调(P<0.01),之后则波动性缓慢下降,与tPA mRNA的动态变化存在一定规律性。
　　结论:Ⅰ.坐骨神经离断可引发同侧相应脊髓节段近50%的前角运动神经元死亡,凋亡可能是细胞死亡的重要途径;
　　Ⅱ.脊髓L4~6前角运动神经元的死亡可能与坐骨神经损伤后脊髓灰质内神经元和小胶质细胞上调tPA的合成与释放有关;
　　Ⅲ.损伤早期tPA在脊髓中的迅速释放和积聚可能发挥神经毒性作用,进入恢复期后,tPA又可能参与介导神经的再生与修复;
　　Ⅳ.坐骨神经离断诱导同侧脊髓相应节段内NSP mRNA表达增加,NSP可能发挥调节tPA活性及抵抗tPA毒性机理的神经保护作用。

著录项

作者
彭琳;
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作者单位

汕头大学;

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授予单位汕头大学;
学科病理学与病理生理学
授予学位硕士
导师姓名霍霞;
年度 2006
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类周围神经;
关键词
脊髓神经元退变; 坐骨神经; 组织型纤溶酶原激活物; 抑制物; 毒性机理;

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