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染色体缺失综合征分子细胞遗传学及表型定位研究

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第一部分5p缺失综合征分子细胞遗传学及表型定位研究

摘要

前言

1概述

2临床表现

3病因学

4表型定位研究

5研究意义

第一章实验材料

1.1研究对象

1.2主要试剂

1.3主要实验仪器

第二章实验方法

2.1外周血染色体标本制备及染色体显带分析

2.2胎儿染色体标本制备

2.3 STR基因型及单倍型分析

2.4 FISH操作规程

第三章实验结果

3.1外周血G显带染色体分析

3.2 STR基因型及单倍型分析

3.3 FISH结果

3.4产前诊断

第四章讨论

4.1临床表现方面

4.2实验方法技术方面

4.3产前诊断方面

第五章结论

参考文献

附录英文全称及缩略词

第二部分18q缺失综合征表型定位研究

摘要

前言

一矮小

二智力发育迟滞和认知能力

三髓鞘形成异常

四先天性外耳道狭窄或闭锁

五癫痫

六免疫缺陷疾病

七其他

第一章实验材料

1.1研究对象

1.2主要试剂

1.3主要实验仪器

第二章实验方法

2.1外周血染色体玻片标本制备

2.2 FISH操作步骤

第三章实验结果

3.1普通G带和高分辨结果

3.2 FISH结果

第四章讨论

第五章结论

参考文献

附录英文缩写中文对照

攻读硕士学位期间发表论文和综述：

致谢

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摘要

猫叫综合征(cri-du-chat syndrome，CdCS，MIM：＃123450)又称5p缺失综合症，是一种较常见的染色体部分单体综合症，发病率为1／15000到1／50000，在智障婴儿的患病率可高达1／350。该病由Lejeune等在1963年首先报道，缺失范围从5号染色体短臂全长到仪有5p13缺失。 CdCS的常见临床特征有猫叫样高调单音色哭声，小头畸形，特征性面容，眼距宽，小颌，内眦赘皮，低位耳，耳畸形，肌张力减退，宽鼻梁和智力低下。绝大多数受累患儿具有猫叫样高调单音色哭声，被认为是该综合征的特征性症状。另外，5p缺失综合症临床表现还包括行为异常。亲本来源研究显示该病大部分突变来源于父亲，该病是否存在遗传印迹效应有待于进一步的研究。 细胞与分子遗传学研究将其关键区域定位于5p15，5p缺失的断裂位点从5p15.2(D5S18)到5p13(D5S763)之间。随着遗传学、分子生物学技术的提高，许多基因型表型相关研究逐步展开，并取得了一定的成果。联合应用细胞遗传学和多种分子生物学方法，能够准确分析复杂染色体核型，确定缺失插入片断的去向，为产前诊断和遗传咨询提供可靠的信息。 为了研究CdCS的表型定位信息，提高产前诊断的准确率，我们应用细胞遗传学和分子遗传学技术，包括普通G显带，高分辨和STR微卫星单倍型分析等，同时又通过建立荧光探针制备和FISH技术对一个因染色体复杂异常而牛育二个猫叫综合征患者的家系进行了诊断和研究。 通过G带和染色体高分辨，初步确定了插入携带者的复杂染色体核型以及该家系的染色体突变为母源性。FISH结果显示，该家系中平衡插入携带者(Ⅱ 2)的核型为46,XX，inv(7)(p22q32)，ins(21；5)(q21.2；p13.3)，ins(11;；5)(q21；p13.3 p15.32)。利用微卫星分析不仪精确定位了患者的5p缺失和携带者插入片断的去向和范围，而且成功地采用微卫星单倍型和高分辨G显带分析为插入携带者进行了三次产前诊断，准确地诊断出5p缺失胎儿和插入携带者胎儿，避免了新患儿的出生。该研究同时也丰富了5p-综合征的基因型-表型定位作图信息。 表型定位18号染色体异常在常染色体异常中比较多见，包括18号染色体长臂缺失(18q-)，18号染色体短臂缺失(18p-)和环状18号染色体等，在活产婴中发病率约为1／40,000。在这些异常中以18q-最为常见。 18号染色体长臂缺失综合征(MIM：＃601808，18q deletion syndrome，18qDS)是指18号染色体长臂大片段缺失或末端缺失引起的以智力发育障碍和先天畸形为临床特征表现的综合征。18q缺失分为近端18q缺失和末端18q缺失。近端缺失发病率较末端缺失低得多，临床上大部分为末端18q缺失综合征，该综合征的一般临床表现有矮小，小头畸形，面中部发育不全，低位耳，外耳道闭锁，听力减退，肌张力减低，足畸形，癫痫，智力发育障碍，先天性心脏病等，另外可有IgA缺陷，湿疹，马蹄肾，腭裂，嗅神经视神经肥大，小脑发育不全，自闭症等。 随着分子实验技术的提高，荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)，比较基因组杂交(comparative genomic hybridization，CGH)，多重连接探针扩增(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification,MLPA)等技术的出现，推动了基因型表型相关性研究，利用这些技术可以把断裂点定位到更精确的分子水平，这对于我们研究疾病的表型定位有很大的推动作用。为建立一个18q的基因型——表型图，许多研究小组在收集18qDS病例，以便找到该病的候选基因，弄清某些表型的发病机制，为该疾病的诊断，预防，治疗找到理论依据。到目前为止，已对18q-综合征的一些常见表型进行了定位并确定了一些候选基因。我们应用细胞遗传学和分子遗传学技术，包括普通G显带，高分辨，FISH技术对-18q缺失家系进行了诊断和研究，应用18号长臂特异性探针确定了其为18号长臂的缺失而非易位；应用18号长臂末端探针确定了该病例为末端缺失而非中间缺失；通过资料对比分析，得出其临床表现与高分辨判断出的缺失片断所应该具有的表型相符合，更精确的缺失片断大小及断裂点的精确定位还有待于进一步的分子遗传学技术研究。 本研究用FISH技术确定了其缺失为末端缺失，根据其表型结合细胞学定位初步判断了缺失断裂点的位置，为今后的基因型表型相关研究确立了大方向。18qDS基因型-表型定位研究的热点区域为18q22.2-qter，我们的病人断裂点位于该区域之内，丰富了18qDS的病例资料。本研究为国内第一次总结18qDS基因型表型定位的资料，第一次详细报道的18qDS患者。

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