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雌激素对中枢神经系统损伤后Nogo-A阳性神经元的影响

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第一部分去势对海马和基底前脑Nogo-A阳性神经元的影响

第二部分雌激素和植物雌激素对隔海马通路损伤后海马和基底前脑内Nogo-A阳性神经元的影响

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摘要

背景：众所周知，高等脊椎动物成熟期CNS损伤后难以再生恢复，推测其原因可能有以下几种：中枢神经元本身再生能力有限；CNS内的神经元所生存的外部微环境中存在大量再生抑制因子的影响；损伤局部胶质细胞形成致密的瘢痕妨碍轴突生长穿过。目前认为外部微环境是影响再生的主要因素。近年来，与CNS神经元外部微环境有关的轴突再生抑制蛋白引起科学家的广泛关注。Nogo-A被认为是最为重要的一种轴突再生抑制因子，它的发现使人们对成熟CNS神经元损伤后轴突再生的停滞有了新的认识，为药物治疗CNS内神经元损伤带来了新的希望。雌激素对CNS内的多种损伤，如局灶性脑缺血、脑卒中等有明确的保护作用，对于CNS损伤后胆碱能纤维再生亦有明显的促进作用；植物雌激素是近些年提出具有类似动物雌激素作用的雌激素类药物替代物，对CNS同样有类似于雌激素的作用。虽然大量的研究都提示雌激素在CNS损伤的转归中发挥着类似于神经营养物质的作用，但关于雌激素和植物雌激素在CNS损伤过程中对中枢神经的保护作用的机制及与Nogo-A的关系还不是很清楚。 目的：本课题采用去卵巢和穹窿海马伞切断两种CNS神经元退变和损伤模型，以Nogo-A免疫组织化学和乙酰胆碱酯酶(AchE)组织化学染色方法，观察去卵巢、隔海马通路损伤与雌激素、植物雌激素替代治疗之后大鼠基底前脑和海马亚区Nogo-A阳性神经元的变化及海马结构胆碱能纤维的变化，初步探讨在CNS退变和损伤过程中雌激素、植物雌激素和Nogo-A可能存在的关系，为研究雌激素和植物雌激素在CNS损伤过程中对中枢神经的保护作用的可能机制及临床上应用植物雌激素进行雌激素替代治疗损伤的中枢神经提供理论依据。方法：第一部分实验：25只3月龄健康雌性SD大鼠随机分为5组：①假手术(假OVX)组(生理盐水50μl)、②去卵巢2周(OVX，2w)组(生理盐水50μl)、③去卵巢4周(OVX，4w)组(生理盐水50μl)、④苯甲酸雌二醇4周(OVX+E2，4w)组(50μg)、⑤金雀异黄酮4周(OVX+Gs，4w)组(250μg)。假手术组摘除卵巢周围约1g的脂肪组织，其余4组摘除双侧卵巢。术后第2天开始皮下注射给药，隔日1次。分别于术后2周和4周观察各组动物基底前脑和海马Nogo-A阳性神经元分布特征，并进行细胞计数。结果进行统计学分析。第二部分实验：30只3月龄健康雌性SD大鼠随机分为6组：①假手术(假OF)组(生理盐水50μl)、②去卵巢(OVX，2w)组(生理盐水50μl)、③穹窿海马伞切断(FF)组(生理盐水50μl)、④去卵巢+穹窿海马伞切断(OF)组(生理盐水50μl)、⑤苯甲酸雌二醇(OF+E2)组(50μg)、⑥金雀异黄酮(OF+Gs)组(250μg)。假手术组摘除卵巢周围约1g的脂肪组织和去掉左侧部分顶骨，去卵巢组摘除双侧卵巢，穹窿海马伞切断组切断左侧穹窿海马伞，其余3组摘除双侧卵巢并切断左侧穹窿海马伞。术后第2天开始皮下注射给药，隔日1次。术后2周观察各组动物海马CA1区辐射层、DG分子层胆碱能纤维的变化情况以及基底前脑和海马Nogo-A阳性神经元分布特征，并进行细胞计数。结果进行统计学分析。 结果：第一部分实验：在去卵巢后的不同时问组，Nogo-A阳性神经元在各亚区的分布均以CA2-3区为最高，其次为CA1区和hDB，再次为DG，MS为最低；去卵巢2周组在各亚区的Nogo-A阳性神经元数与假手术组相比无明显差异(p＞0.05)；去卵巢4周组Nogo-A阳性神经元数目在CA1区、MS各组问无明显改变，但在CA2-3区、DG和hDB较假手术组明显增多(p＜0.05)；雌激素、植物雌激素4周组的Nogo-A阳性神经元数较去卵巢4周组明显减少(p＜0.05)，而与假手术组相比无明显差异(p＞0.05)；雌激素和植物雌激素组间无明显差异(p＞0.05)。第二部分实验：FF组和OF组的AchE阳性纤维较假手术组明显减少(p＜0.05)；FF组和OF组间AchE阳性纤维无明显差异(p＞0.05)；OVX(2w)组、雌激素和植物雌激素治疗组的AchE阳性纤维与假手术组相比无明显差异(p＞0.05)，但明显多于FF组和OF组(p＜0.05)。各组Nogo-A阳性神经元数目在CA1区和DG无明显改变；在CA2-3区，OVX(2w)组Nogo-A阳性神经元数与假手术组相比无明显差异(p＞0.05)，但与FF组、OF组相比有统计学差异(p＜0.05)；FF组和OF组Nogo-A阳性神经元数较假手术组明显增多(p＜0.05)；OF组和FF组间Nogo-A阳性神经元数无明显差异(p＞0.05)；雌激素、植物雌激素治疗组的Nogo-A阳性神经元数较FF组和OF组明显减少(p＜0.05)，但与假手术组相比无明显差异(p＞0.05)。在基底前脑MS和hDB，OVX(2w)组Nogo-A阳性神经元数与假手术组相比无明显差异(p＞0.05)，但与FF组和OF组相比有统计学差异(p＜0.05)；FF组和OF组Nogo-A阳性神经元数较假手术组明显增多(p＜0.05)；OF组和FF组间Nogo-A阳性神经元数无明显差异(p＞0.05)；雌激素、植物雌激素治疗组的Nogo-A阳性神经元数虽较假手术组增多(p＜0.05)，但与FF组和OF组相比减少明显(p＜0.05)。在海马和基底前脑各亚区，雌激素和植物雌激素组间无明显差异(p＞0.05)。 结论：1.雌激素撤退可以引起海马和基底前脑部分脑区神经元Nogo-A表达升高。2.雌激素和植物雌激素可以下调去卵巢大鼠部分脑区神经元Nogo-A表达的升高。3.雌激素、植物雌激素对隔海马通路损伤后海马结构胆碱能纤维再生有促进作用。4.损伤隔海马通路可以引起海马和基底前脑部分脑区神经元Nogo-A表达升高。5.雌激素和植物雌激素可以下调隔海马通路损伤大鼠部分脑区神经元Nogo-A表达的升高。实验结果显示雌激素和植物雌激素对损伤的中枢神经有保护作用，提示雌激素和植物雌激素与Nogo-A之间可能通过某种间接的关系，如通过ER和/或非ER介导的机制抑制CNS损伤大鼠基底前脑和海马部分亚区Nogo-A——一种中枢神经再生抑制因子的表达，促进CNS神经元的存活和再生恢复，在CNS损伤过程中对中枢神经起保护作用。

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