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三种血脂基因多态性与冠心病及缺血性卒中的关系研究

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第一部分MAFB基因多态性与冠心病及缺血性卒中的关系研究

研究背景

1 材料与方法

2 统计学分析

3. 结果

4.讨论

小结

参考文献

第二部分FADS1/FADS2 基因簇与冠心病及缺血性卒中的关系研究

研究背景

1 材料与方法

2 统计学分析

3.结果

4.讨论

小结

参考文献

第三部分ANGPTL4 基因多态性与冠心病及缺血性卒中的关系研究

研究背景

1 材料与方法

2 统计学分析

3.结果

4.讨论

小结

参考文献

全文总结

综述:ANGPTL4基因多态性与血脂及动脉粥样硬化相关疾病的研究进展

致谢

攻读学位期间发表论文情况

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摘要

第一部分MAFB基因多态性与冠心病及缺血性卒中的关系研究
　　背景：冠心病与卒中是目前世界上死亡率和致残率最高的一种复杂的多因素疾病,遗传及环境因素在其发病中发挥着一定的作用。近年来全基因组关联研究发现和筛选出的一系列与脂代谢及动脉粥样硬化相关性疾病的易感基因或突变，但多为欧美人群的研究或者后期的重复验证结果,缺乏中国人群的资料,部分易感位点在中国人群中尚未涉及。MAFB基因多态性与脂代谢有关，但其与冠心病及缺血性卒中等动脉粥样硬化相关性疾病易感性的研究尚无明确一致的结论,在中国人群中亦缺少研究资料。
　　目的：观察MAFB基因多态性rs2902940、rs6102059在广西汉族人群中的等位基因频率与基因型分布,探讨其与血脂水平的影响，以及与冠心病及缺血性卒中发病风险的关系。
　　方法：本研究是基于广西地区汉族群体的病例-对照研究,共收集1604例样本,其中冠心病组525例,缺血性卒中组540例,对照组539例。以问卷调查形式收集研究对象的一般信息及临床资料,提取全血基因组DNA。采用SNaPshot SNP分型技术对两个MAFB基因SNPs位点rs2902940和rs6102059进行基因分型。比较病例组与对照组之间等位基因及基因型频率分布的差异，计算基因型与冠心病及缺血性卒中发病风险的相关性，并分析基因型与血脂水平的关系。
　　结果：CAD及IS组 MAFB rs2902940 SNP基因型频率与对照组比较有显著差异,而该位点的等位基因频率差异仅在CAD与对照组有统计学意义。MAFB rs2902940 SNP AA基因型或携带A等位基因增加CAD的发病风险(AA基因型：OR＝1.63,95％CI＝1.07-2.48，P＝0.023；A等位基因：OR＝1.22,95%CI＝1.01-1.48，P＝0.036)。GA、AA基因型增加IS的发病风险相关(GA基因型：OR＝1.76,95%CI＝1.14-2.71，P＝0.011；AA基因型：OR＝1.69,95%CI＝1.09-2.61，P＝0.017)。GA/AA基因型亦与增加CAD及IS风险相关(CAD：OR＝1.56,95% CI＝1.04-2.32，P＝0.030 for GA/AA vs. GG；IS：OR＝1.72,95%CI＝1.14-2.60，P＝0.010 for GA/AA vs. GG)。分层分析显示,男性、年龄≤60岁、高BMI、以及饮酒、伴有高血压、糖尿病的个体中,携带rs2902940 GA/AA基因型的个体较之GG基因型者有更高的CAD及IS罹患风险；该位点与高BMI、高血压和糖尿病这些危险因素之间存在交互作用。对照组人群的MAFB rs2902940 SNP各基因型间血清ApoAI水平的比较差异具有统计学意义(P＝0.018)，GA/AA基因型比GG基因型者有着更低的ApoAI水平。
　　结论：MAFB rs2902940 SNP GA/AA基因型比GG基因型者有着更低的ApoAI水平，携带rs2902940 GA/AA基因型的个体较之GG基因型者有更高的CAD及IS罹患风险。MAFB基因多态性与广西汉族人群的血脂代谢相关联，与冠心病和缺血性卒中的易感性有关。
　　第二部分FADS1/FADS2基因簇与冠心病及缺血性卒中的关系研究
　　背景：长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFAs）对心脑血管有一定程度的保护作用，FADS1、FADS2基因分别编码合成 LC-PUFA的限速酶△-5去饱和酶和△-6去饱和酶。FADS1/FADS2基因簇多态性与CAD和IS易感性以及血浆脂质水平亦有相关性。然而，在不同的研究群体中，结论并不完全一致。
　　目的：FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP在广西汉族人群中的等位基因频率与基因型分布,探讨其与冠心病及缺血性卒中发病风险的关系，且与脂代谢的相关性。
　　方法：本研究以广西地区汉族群体的病例-对照的研究方式，入选研究对象1669例，对照组582例，病例组1087例（CAD：534例，IS：553例）。选择FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP两个位点采用SNaPshot SNP分型技术进行基因分型，比较病例组与对照组之间等位基因及基因型频率分布的差异，计算基因型与冠心病及缺血性卒中发病风险的相关性，并分析基因型与血脂水平的关系。
　　结果：广西地区汉族群体中FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP T等位基因及 TT基因型频率分布所占的比率高。CAD及IS组FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP等位基因及基因型频率与对照组比较有显著差异。FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP T等位基因与增加CAD及IS的发病风险相关(rs174546 SNP：OR=1.30,95% CI=1.06-1.59 for CAD，OR=1.29,95% CI=1.06-1.57 for IS； rs174601 SNP：OR=1.38，95%CI=1.13-1.69 for CAD，OR=1.42,95%CI=1.16-1.73 for IS)。相应的，两个SNPs C等位基因携带与减少CAD及IS的发病风险相关(rs174546 SNP：OR=0.57,95%CI=0.44-0.75 for CAD，OR=0.62,95% CI=0.48-0.80 for IS；for rs174601 SNP：OR=0.54，95%CI=0.41-0.70 for CAD，OR=0.61,95%CI=0.48-0.79 for IS)。单体型分析示单体型 T-T(rs174546-rs174601)与增加IS的发病风险相关(OR=1.32,95%CI=1.10-1.59)，而单体型 C-C(rs174546-rs174601)与减少CAD及IS的发病风险相关(OR=0.72,95%CI=0.60-0.87 for CAD，OR=0.76,95% CI=0.63-0.91 for IS)。CAD组rs174601 TT基因型比 CC/TC基因型有着较低血清TC、HDL-C和ApoAI水平。而在IS组，rs174546和rs174601 TT/TC基因型较 CC基因型者有着较低的血清HDL-C和ApoAI水平。
　　结论：FADS1 rs174546 SNP和FADS2 rs174601 SNP T等位基因及单体型T-T(rs174546-rs174601)与增加CAD及IS的发病风险相关。相对应的，C等位基因及与单体型C-C(rs174546-rs174601)减少CAD及IS的发病风险。FADS1/FADS2基因簇多态性可能影响脂代谢过程。病例组中FADS1 rs174546 SNP和FADS2 rs174601 SNP TT/TC基因型和FADS2 rs174601 SNP TT基因型有着较低的血清HDL-C和ApoAI水平，可能是增加CAD和IS的发病风险的原因。
　　第三部分ANGPTL4基因多态性与冠心病及缺血性卒中的关系研究
　　背景:血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)为血管生成素样蛋白家族成员。与脂代谢有着非常密切的关系，在动脉粥样硬化相关性疾病的发生、发展过程中起着重要的作用。目前 ANGPTL4与血脂水平、动脉粥样硬化相关性疾病关系的研究主要集中于体外实验及动物模型，在人体中，ANGPTL4基因多态性与脂代谢及动脉粥样硬化关系的研究较少，且结果不尽一致，尤其缺乏中国人群的相关资料。开展ANGPTL4基因多态性与血脂及人类动脉粥样硬化相关疾病的关系的研究有助于了解 ANGPTL4在动脉粥样硬化中的作用，将为脂代谢、动脉粥样硬化相关疾病的靶向治疗提供更多新思路。
　　目的:本文旨在探讨 ANGPTL4 SNPs rs2967605、rs4076317、rs7255436和rs1044250对血脂水平的影响，以及与动脉粥样硬化相关疾病即CAD和IS发病风险的关系。
　　方法:基于广西地区汉族群体的病例-对照研究,共收集1654例样本,其中冠心病组568例,缺血性卒中组537例,对照组549例。采用SNaPshot SNP分型技术对rs2967605、rs4076317、rs7255436和rs10442504个ANGPTL4 SNPs进行基因分型。比较病例组与对照组之间等位基因及基因型频率分布的差异，计算基因型与冠心病及缺血性卒中发病风险的相关性，并分析基因型与血脂水平的关系。
　　结果:4个ANGPTL4 SNPs中，只有rs2967605 SNP的对照组与病例组基因型频率分布有显著差异(P＜0.05)。rs2967605 SNP CT/TT基因型与减少CAD及IS的发病风险相关(CAD：OR=0.68,95% CI=0.47-0.99 forCT/TT vs. CC；IS：OR=0.55,95%CI=0.38-0.80 for CT/TT vs. CC)。分层分析显示该位点的保护效应主要体现在年龄≤60岁(CAD：OR=0.50,95%CI=0.27-0.95，P=0.035；IS：OR=0.37,95%CI=0.20-0.68，P=0.002)，高BMI(CAD：OR=0.53,95%CI=0.28-0.99，P=0.049；IS：OR=0.52,95%CI=0.27-0.99，P=0.048)，高血压人群(CAD：OR=0.37,95%CI=0.18-0.76，P=0.007；IS：OR=0.42,95%CI=0.21-0.84，P=0.015)和高脂血症人群(CAD： OR=0.37,95%CI=0.18-0.75，P=0.006；IS：OR=0.32,95%CI=0.16-0.65，P=0.001)。该位点与女性、高BMI、饮酒和糖尿病这些因素存在交互作用。ANGPTL4 SNPs的各种遗传模式分析与CAD冠状动脉病变严重程度无相关性，logistic回归分析显示高BMI、高血压、高脂血症和糖尿病为CAD的危险因素，而女性、饮酒具有保护效应。
　　在对照组人群中，ANGPTL4 rs4076317 SNP CG/CC基因型比 GG基因型者具有较高的血清TC和LDL-C水平及较低的血清HDL-C水平(P＝0.008)。未发现rs7255436、rs1044250、rs2967605基因型与血脂水平存在相关性。
　　结论： ANGPTL4 rs4076317 SNP与脂代谢相关，ANGPTL4 rs4076317 SNP rs4076317 CG/CC基因型比 GG基因型有着较低的血清HDL-C水平和较高的血清TC、LDL-C水平。ANGPTL4 rs2967605 SNP与血脂水平无相关性，但与CAD和IS相关，ANGPTL4 rs2967605 SNP CT/TT基因型较CC基因型对CAD及IS更具有保护效应。ANGPTL4基因与CAD及IS的关系是复杂的，并不一定由血脂水平介导，可能还有其它因素的参与。进一步明确其功能具有重要意义。

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