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奈必洛尔对肺高血流致大鼠肺动脉重构的影响

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综述 ACEI逆转心血管重构的研究进展

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目的:观察奈必洛尔对动-静脉分流术诱导的大鼠肺血管重构的影响。
　　 方法:取40只健康雄性SD大鼠，体重200±20g，随机分为假手术组(sham)、手术模型组(shunt)、奈必洛尔治疗组(neb+shunt)和卡托普利治疗组(capt+shunt)。shunt组、neb+shunt组及capt+shunt组均采用腹主动脉-下腔静脉分流术，制备大鼠肺动脉高压模型。sham组大鼠不作分流手术，其余操作同手术组。自术后第5天起，neb+shunt组大鼠灌胃给奈必洛尔药液（1mg· kg-1·kd-1），capt+shunt组大鼠灌胃给卡托普利药液（5mg· kg-1·d-1），其余两组大鼠灌胃给等容积的水。给药8周后，观察下述指标:(1)右心导管法测定各组大鼠右心室压(RVP)与肺动脉压(PAP)，计算右心室湿重/体重的比值(RV/BW)和右心室湿重/左心室+室间隔的比值（RV/LV+SP），观察药物干预对右心室肥厚的影响。(2)MCOD数码医学图像分析系统计算肺间小动脉相对中层面积（RMA）、相对中层厚度（RMT）、相对血管腔面积(RCA)、相对血管腔直径(RCD)等指标，观察药物干预对肺动脉重构的影响。(3)血气分析，测定各组大鼠血浆pH值、二氧化碳分压(pCO2)、氧分压(pO2)和碳酸氢根(HCO3-)，剩余碱(Beb)和血氧饱和度(O2Sat)，观察药物干预对大鼠血气变化的影响。(4)离体血管张力实验检测离体肺动脉环对乙酰胆碱的反应，观察药物干预对肺动脉高压大鼠肺血管内皮功能的影响。(5) Western blotting测定大鼠肺组织增殖细胞核抗原(PNCA)的表达。(6)光镜和电镜下观察肺动脉的形态学改变。
　　 结果:
　　 (1) shunt组大鼠SRVP、SPAP(P＜0.01)、RV/BW(P＜0.01)、RV/LV+SP(P＜0.05)明显高于sham组;neb+shunt组和capt+shunt组SRVP、SPAP、RV/BW、RV/LV+SP指标同shunt组相比均显著降低(均P＜0.01)，与sham组相比差异无统计学意义。表明经药物干预后，肺动脉压和右心肥厚指数降低。
　　 (2) shunt组RMA（60.9±9.4％）、RMT（70.7±11.1％）显著高于sham组RMA（33.1±8.5％）、RMT（35.2±9.2％），提示腹主动脉-下腔静脉分流术后，肺动脉中层平滑肌明显增厚。药物干预后，capt+shunt组RMA（36.5±12.5％）和RMT（39.6±16.5％），neb+shunt组RMA（39.7±11.3％）和RMT（39.1±11.1％）均显著低于shunt组(均P＜0.01)，与sham组相比差异无统计学意义。提示药物干预组大鼠肺动脉中层肌化现象减轻。
　　 (3)血气指标，各组间无显著差异。Shunt组碱剩余Beb同sham组相比略降低，但差异不具有统计学意义。
　　 (4)在sham组，乙酰胆碱(10-8～10-5 mol/L)浓度依赖性地降低去氧肾上腺素(10-6 mol/L)预收缩的肺动脉环张力。在shunt组，乙酰胆碱(10-8～10-5 mol/L)降低肺动脉环张力的作用显示降低的趋势，当乙酰胆碱的浓度为10-5 mol/L时，肺动脉环舒张百分率显著低于sham组(P＜0.001)，提示shunt大鼠肺动脉内皮功能有损伤。在卡托普利和奈必洛尔的干预下，乙酰胆碱(10-8～10-5 mol/L)对肺动脉环的舒张效应显著强于shunt组(P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001)，说明奈必洛尔和卡托普利能够减轻肺高血流对肺血管内皮的损伤。此外，卡托普利舒张血管的效果优于奈必洛尔。
　　 (5)同shunt组大鼠(1.38±0.07)相比，capt+shunt组（1.16±0.04）和neb+shunt组(1.21±0.05)大鼠肺组织细胞增殖核抗原(PCNA)表达有减少的趋势，但差异不具有统计学意义。
　　 (6)光镜下，shunt组大鼠肺间小动脉肌化程度明显增强，肺中、小肌型动脉中层明显增厚，neb+shunt组和capt+shunt组大鼠肺血管肌化程度明显改善;透射电镜下观察到，shunt组大鼠肺动脉内弹力膜排列紊乱，有断裂，内弹力膜下平滑肌细胞核大，形态不规则，平滑肌细胞增生;neb+shunt组和capt+shunt组大鼠内弹力膜基本完整，排列规则，内弹力膜下平滑肌细胞呈梭状，血管内皮细胞轻度水肿。
　　 结论:奈必洛尔能减轻容量负荷型PAH大鼠发生的肺间肌性小动脉增生，逆转右心室肌肥厚，对损伤的肺血管内皮功能具有保护作用。奈必洛尔在改善肺血管重构方面具有与卡托普利相似的效应。在奈必洛尔和卡托普利作用下，容量负荷型PAH大鼠的肺间肌性小动脉呈高度扩张状态，此作用对肺循环功能的影响有待进一步研究。

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