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基质细胞衍生因子-1及其受体在糖尿病大鼠肝纤维化中的作用

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摘要

目的：通过测定2型糖尿病大鼠肝组织中基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体(CXCR4)的表达，探讨2型糖尿病肝纤维化与SDF-1及CXCR4的关系。观察罗格列酮对糖尿病肝纤维化的作用以及对SDF-1及CXCR4表达的影响，从而为治疗糖尿病肝纤维化提供实验依据。
　　方法：通过高脂饮食结合一次性腹腔注射小剂量链脲佐菌素(STZ，30mg/kg，i.p.)建立2型糖尿病大鼠模型，并设立正常对照组。10w末，行高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验，测定葡萄糖输注率(GIR)，证实糖尿病动物模型胰岛素抵抗的存在；经腹主静脉取血检测空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)。随后将糖尿病大鼠随机分为糖尿病组和罗格列酮干预组(RSG，1.42mg/(kg·d)，灌胃)。24周末腹主静脉取血测FBG、FINS、TG、TC、ALT、AST和糖化血红蛋白(HbAlc)。分别留取肝脏组织供HE染色观察肝脏组织形态；Masson染色和羟脯氨酸(HYP)含量测定评估肝脏组织胶原沉积情况；应用免疫组化测定SDF-1及CXCR4的定位和蛋白表达水平；应用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测SDF-1及CXCR4 mRNA的表达水平。
　　结果：
　　1.一般状况
　　对照组大鼠饮食、活动如常；糖尿病组大鼠出现了多尿、多饮、多食症状，并逐渐加重。色泽灰暗，毛发稀疏，行为迟钝；罗格列酮干预组的大鼠上述症状与糖尿病组大鼠相似。
　　2.血糖钳夹实验结果对照组大鼠GIR为11.34±0.76mg/kg/min，糖尿病大鼠GIR为5.45±0.84mg/kg/min，糖尿病组大鼠GIR明显低于对照组(P<0.01)，表明糖尿病组大鼠存在胰岛素抵抗。
　　3.生化指标的改变10周末，糖尿病组大鼠的FBG、FINS、TG、TC(P<0.05)、ALT较同期对照组均显著升高(P<0.01)。24周末糖尿病组大鼠的FBG、FINS、TG、TC、ALT和HbA1C较24周末对照组大鼠均显著升高(P<0.01)。罗格列酮干预组大鼠的FINS、TG、TC和ALT与24周末糖尿病组大鼠相比明显下降(P<0.01)，但FBG、HbA1c和AST与24周末糖尿病组大鼠无差异(P＞0.05)。
　　4.肝组织HYP测定结果24周末糖尿病组大鼠肝组织HYP含量(229.99±2.96μ/(g·prot))较同期对照组(138.07±6.05μg/(g·prot))明显升高(P<0.01)；24周末对照组大鼠较罗格列酮干预组大鼠HYP含量(189.64±6.00μg/(g·prot))少(P<0.01)；罗格列酮干预组大鼠较24周末糖尿病组大鼠HYP含量明显减少(P<0.01)。
　　5.Masson染色结果对照组大鼠的汇管区及中央静脉区可见少量胶原纤维分布，胶原面密度为0.0052±0.0011。24周末糖尿病组大鼠汇管区及中央静脉区胶原物质较对照组显著增多，胶原面密度为0.1215±0.0018，差别具有统计学意义(P<0.01)。罗格列酮干预组胶原纤维增生程度较糖尿病组显著减轻，胶原面密度为0.0865±0.0023，差别具有统计学意义(P<0.01)。
　　6.HE染色结果对照组大鼠肝细胞索以中央静脉为中心呈放射状排列，细胞排列整齐，窦周隙正常。24周末糖尿病组大鼠肝细胞索排列紊乱，窦周隙增宽，肝细胞坏死，大量脂肪空泡形成，炎性细胞增多，纤维组织增生。罗格列酮干预组大鼠上述改变均较糖尿病组显著减轻。
　　7.SDF-1及CXCR4免疫组化结果对照组大鼠肝细胞胞浆内可见SDF-1弱阳性表达，阳性染色光密度0.1231±0.0089；24周末糖尿病组大鼠SDF-1表达较同期对照组明显增多，阳性染色光密度0.2768±0.0089，差别具有统计学意义(P<0.01)；罗格列酮干预组大鼠的肝细胞SDF-1呈强阳性表达，较对照组和24周末糖尿病组大鼠显著增加，阳性染色光密度0.3669±0.0110，差别具有统计学意义(P<0.01)。对照组大鼠肝细胞胞浆和胞膜内可见CXCR4弱阳性表达，阳性染色光密度0.1089±0.0078；24周末糖尿病组大鼠CXCR4表达较同期对照组明显增多，阳性染色光密度0.2954±0.0079，差别具有统计学意义(P<0.01)；罗格列酮干预组大鼠的肝细胞内CXCR4呈强阳性表达，较对照组和24周末糖尿病组大鼠显著增加，阳性染色光密度0.3994±0.0097，差别具有统计学意义(P＜0.01)。
　　8.各组大鼠肝组织SDF-1及CXCR4 mRNA的相对表达量SDF-1 mRNA于对照组、糖尿病组、罗格列酮干预组测定值分别为0.64±0.05，0.82±0.04，1.02±0.06；糖尿病组较对照组SDF-1 mRNA表达有所增加，差别具有统计学意义(P<0.01)；罗格列酮干预组与对照组和糖尿病组大鼠相比，SDF-1 mRNA表达量明显增加，差别具有统计学意义(P<0.01)。CXCR4 mRNA于对照组、糖尿病组、罗格列酮干预组测定值分别为0.11±0.02，0.15±0.01，0.19±0.02；糖尿病组较对照组CXCR4 mRNA表达有所增加，差别具有统计学意义(P＜0.01)；罗格列酮干预组与对照组和糖尿病组大鼠相比，CXCR4 mRNA表达量明显增加，差别具有统计学意义(P<0.01)。
　　结论：
　　1.高脂饮食结合一次性腹腔注射小剂量STZ使大鼠血糖升高，血糖钳夹试验显示GIR明显下降，提示2型糖尿病大鼠模型塑造成功。此模型大鼠光镜下可见肝组织形态改变，Masson染色及肝组织羟脯氨酸测定证实大鼠肝组织存在胶原沉积，说明肝脏也是糖尿病的靶器官，肝纤维化是其主要病理表现之一。
　　2.糖尿病组较对照组大鼠肝组织病理改变明显，胶原沉积增加，SDF-1及CXCR4表达增加；罗格列酮干预组大鼠肝组织病理改变明显减轻，胶原沉积明显减少，肝组织中SDF-1及CXCR4表达上升，表明罗格列酮对糖尿病大鼠肝组织中SDF-1及CXCR4的表达有明显的促进作用。

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