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儿童肿瘤化疗前后胃肠道粘膜屏障功能的测定及其意义

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目的：二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO)存在于哺乳动物的粘膜或绒毛上层，其中大部分存在于小肠粘膜绒毛，极少部分存在于子宫内膜绒毛中；DAO是一种具有高度活性的细胞内酶，它的活性高低与绒毛高度及粘膜细胞的核酸、蛋白合成关系密切，是反映小肠粘膜结构及功能的较为理想的指标之一。组织和血浆中DAO含量变化来自于两条途径：其一是由于坏死的肠粘膜细胞脱落入肠腔，随之引起肠粘膜DAO活性的降低；其二则是肠腔内的DAO进入肠细胞间隙淋巴管和毛细血管，引起血液中DAO水平升高。因此，在临床实验和动物实验的研究中，我们可以通过测定血液中及小肠组织中的DAO水平变化，来反映小肠的粘膜屏障功能状态，尤其是能在无创条件下测定血中DAO的活性来反映肠道损伤和修复情况。脂肪酸结合蛋白(Fatty acid binding protein，FABP)是一组低分子量(15kD左右)结合长链脂肪酸的结合蛋白，其组织特异性较强，目前研究认为它存在于哺乳动物的心肌、小肠、肝脏、脂肪组织、脑、表皮等的特定组织部位，是监测组织损伤较为新兴且价值比较高的生物学指标之一；目前脂肪酸结合蛋白的测定多应用于：慢性心力衰竭(H-FABP)，肝脏移植排斥反应(L-FABP)，非心跳供体肾的存活性选择(H-FABP、L-FABP)；专业运动员肌肉损伤的预防(S-FABP)等的研究中。肠脂肪酸结合蛋白(Intestinal fatty acid binding protein，I-FABP)作为目前已发现的FABP的九种类型之一，它的组织特异性高，因其全部来源于小肠上皮细胞的细胞质，主要位于小肠黏膜微绒毛的尖端。目前临床研究表明：I-FABP可以作为诊断早期肠黏膜损害和缺血的指标。而本实验通过测定化疗前后肿瘤患儿血浆中二胺氧化酶(DAO)及肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)的水平，同时相互比较其水平高低的差异，来研究不同强度化疗药物对肠粘膜屏障功能损伤的程度。
　　方法：将反复化疗的患儿按照化疗药物致吐强度的不同分为3组(轻度致吐组，中度致吐组，高度致吐组)，采集各组患儿化疗前后不同时相(化疗前，化疗后第3天，化疗后第7天)的血浆，采用酶联免疫吸附测试法及分光光度计比色法，对血浆标本做DAO及I-FABP的水平测定；同时记录患儿化疗期间常规应用止吐药后仍出现的呕吐次数，根据呕吐次数多少分为强呕吐组(≥3次)及弱呕吐组(＜3次)；采集每日新鲜大便标本涂片革兰氏染色、高倍镜下读数，并计算出杆菌/细菌总数的比例。
　　计量资料采用均数±标准差(X-±S)表示，计数资料采用相对比表示，实验数据用SPSS13.0软件进行统计学分析。检验水平α=0.05，P＜0.05视为差异有统计学意义。
　　结果：
　　1.不同致吐强度的各化疗组的DAO水平变化比较：
　　(1)化疗前，不同致吐强度组之间的血浆DAO水平基本相同，各组间差异无统计学意义(P＞0.05)；
　　(2)化疗后第3天及化疗后第7天，不同致吐强度组间的DAO水平存在显著性差异(P＜0.05)，进一步分析发现，其中高致吐组DAO水平明显高于低、中致吐组，其差异有统计学意义(P＜0.05)；
　　(3)化疗后第3天及化疗后第7天，各组血浆DAO水平均显著高于该组化疗前水平，各组前后差异均具有统计学意义(P＜0.05)，进一步分析发现，化疗后第3天各组血浆DAO水平均高于该组化疗后第7天的DAO水平，各组差异均具有统计学意义(P＜0.05)。
　　2.不同致吐强度的各化疗组的I-FABP水平变化比较：
　　(1)化疗前，不同致吐强度组之间的血浆I-FABP水平基本相同，各组间差异无统计学意义(P＞0.05)；
　　(2)化疗后第3天及化疗后第7天，不同致吐强度组间的I-FABP水平存在显著性差异(P＜0.05)，进一步分析发现，高致吐组I-FABP水平明显高于低、中致吐组(P＜0.05)，其差异均具有统计学意义(P＜0.05)；
　　(3)化疗后第3天及化疗后第7天，各组血浆I-FABP水平均显著高于该组化疗前水平，各组前后差异具有统计学意义(P＜0.05)，进一步分析发现，各组化疗后第3天血浆I-FABP水平均高于该组化疗后第7天血浆I-FABP水平，各组之间差异均具有统计学意义(P＜0.05)。
　　3.不同致吐强度的各化疗组之间的呕吐频率比较：
　　(1)将各不同致吐强度组之间呕吐频率进行统计学分析，结果显示：高度组多于其他两组，而中度组多于低度组，但三组间差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　(2)高度致吐组在化疗后第3天其呕吐频率达峰值，而中、低度组则于化疗后第4天呕吐频率达峰值。
　　4.呕吐频率与血浆DAO及I-FABP的关系：
　　(1)直线相关分析结果显示，所有化疗患儿呕吐频率与血浆DAO水平呈直线正相关(r=0.744，P＜0.05)；
　　(2)直线相关分析结果显示，所有化疗患儿呕吐频率与血浆I-FABP水平呈直线正相关(r=0.889，P＜0.05)；
　　(3)在化疗第3天，强呕吐组的血浆DAO及I-FABP水平均显著高于弱呕吐组(P＜0.05)；在化疗第7天，强呕吐组的血浆DAO及I-FABP水平与弱呕吐组相比无明显差异(P＞0.05)。
　　5.不同致吐强度的各化疗组间的肠道菌群情况的比较：
　　对各致吐强度组间大便杆菌/细菌总数进行统计学分析发现，高度组低于其他两组，中度组低于低度组，但是三组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　6.肠道菌群与血浆DAO、I-FABP的关系：
　　(1)直线相关分析结果显示，化疗组患儿的肠道菌群状况(杆菌/细菌总数比值)与血浆DAO水平呈负相关(r=-0.180，P＜0.05)；
　　(2)直线相关分析结果显示，化疗组患儿的肠道菌群状况(杆菌/细菌总数比值)与血浆I-FABP水平呈负相关(r=-0.222，P＜0.05)。
　　结论：
　　1.各致吐组血浆：DAO及I-FABP水平在化疗后第3天及第7天均显著高于该组化疗前水平，其中强呕吐组血浆DAO及I-FABP水平明显高于弱呕吐组，说明化疗患儿均存在不同程度胃肠黏膜屏障损伤，且随着化疗药物致吐强度的增加，胃肠粘膜损伤越严重，其引起的血浆DAO及I-FABP水平升高亦越明显。
　　2.化疗组患儿血浆DAO及I-FABP水平的变化与患儿呕吐频率均呈正相关，提示血浆DAO及I-FABP的变化可以反映患儿接受化疗后的胃肠道功能状态的改变情况。
　　3.化疗组患儿血浆DAO及I-FABP水平的变化与肠道菌群中杆菌/细菌总数呈负相关，提示化疗药物所导致的胃肠道损伤越重，肠道菌群失衡的表现就越明显。

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