丰富康复训练对快速老化小鼠（SAM）学习记忆和精神行为的影响及其神经机制

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目的：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)又称老年性痴呆，是一与年龄老化相关、以认知功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病。我们选择SAMP8小鼠为研究对象、SAMR1小鼠为正常对照，探讨丰富康复训练对SAMP8学习记忆能力和精神行为的影响及其机制，为应用丰富环境及康复训练预防、延缓AD的发生提供理论依据。方法: 雄性3月龄SAMP8和SAMR1各40只，随机分为丰富环境组(EE)、标准环境组(SE)、丰富环境结合跑笼运动组(ER-1)、丰富环境结合技巧运动组(ER-2)。2个月后进行行为学评测：学习记忆评测采用Morris水迷宫(Morris water maze，MWM)实验和跳台(step down)实验，精神行为评测采用自主活动测试和高架十字迷宫(Elevated-plus maze，EPM)实验。免疫组化方法检测海马β-淀粉样蛋白(Ap)、突触素(Syp)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元型一氧化氮和酶(nNOS)免疫阳性表达。RT-PCR方法检测海马β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)mRNA和脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA表达。放射免疫学方法检测血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)和血清皮质醇(Cor)含量。结果: 1. 丰富康复训练增强SAMP8小鼠学习记忆能力 1.1 SAMP8和SAMRl小鼠SE组Moms水迷宫和跳台实验比较: Moms水迷宫显示：SAMP8小鼠平均逃避潜伏期较SAMR1显著延长(F=83.364，p＜0.001)，但从第2天开始，每天较前1天有进步(F=129.79，P＜0.001)。SAMP8穿越平台的次数较SAMR1明显减少(Z=3.293，P＜0.01)。跳台实验显示：SAMP8第一天学习成绩较SAMRl无明显降低(Z=0.207，P＞0.05)，而第二天记忆成绩较SAMRl显著下降(Z=2.796，P＜0.01)。 1.2 SAMP8小鼠ER组(ER-1、ER-2)与SE组Morris水迷宫和跳台实验比较: Morris水迷宫显示：ER-1、ER-2组平均逃避潜伏期较SE组显著缩短(P＜0.05)；穿越平台次数ER-2组显著增多(P＜0.05)，ER-1组增多但无统计学意义(P＞0.05)。跳台实验显示：ER-1组第一天学习成绩和第二天记忆成绩较SE组显著改善(P＜0.05)；而ER-2组第一天学习成绩改善但无统计学意义(P＞0.05)，第二天记忆成绩显著改善(P＜0.05)。 1.3 SAMP8小鼠EE组与SE组Moms水迷宫和跳台实验比较: Morris水迷宫显示：EE组平均逃避潜伏期较SE组显著缩短(P＜0.05)；穿越平台次数较SE组增加(EE组平均秩次56.95，SE组平均秩次34.80)但无统计学意义(P＞0.05)。跳台实验显示：EE组第一天学习成绩提高(P＜0.05)，第二天记忆成绩无改善(P＞0.05)。 2. 丰富康复训练改善SAMP8小鼠的精神行为 2.1 SAMP8和SAMR1小鼠SE组自主活动和高架十字迷宫实验比较: 自主活动测试显示：SAMP8小鼠自主活动次数较SAMR1减少，但无统计学意义(SAMP8平均秩次47.34，SAMR1平均秩次53.66，Z=1.089，p>0.05)。高架十字迷宫显示：SAMP8小鼠开放臂停留时间较SAMR1显著缩短(SAMP8平均秩次40.76，SAMR1平均秩次60.24，Z=3.358，P<0.05)。 2.2 SAMP8小鼠ER组(ER-1、ER-2)与SE组自主活动和高架十字迷宫实验比较: 自主活动测试显示：自主活动次数ER-1组较SE组显著增多(P<0.05)，ER-2组较SE组增多但无统计学意义(P>0.05)；高架十字迷宫显示：开放臂停留时间ER-2组较SE组显著延长(P<0.05)；ER-1组较SE组延长但无统计学意义(P>0.05)。 2.3 SAMP8小鼠EE组与SE组自主活动和高架十字迷宫实验比较: 自主活动测试和高架十字迷宫显示：EE组较SE组自主活动次数增多、开放臂停留时间延长，但均无统计学意义(P>0.05)。 3. 丰富康复训练降低SAMP8小鼠海马Aβ、Syp蛋白表达及海马APPmRNA表达 3.1 SAMP8和SAMR1小鼠SE组海马神经元HE染色和免疫组化染色: HE染色可见SAMP8小鼠海马部分神经元细胞变性、死亡，多表现为核浓缩，空泡变性：SAMR1小鼠海马神经元形态正常。免疫组化染色可见SAMP8和SAMR1小鼠海马Aβ和Syp阳性反应物呈棕黄色颗粒，分布于神经元胞膜和胞浆。Aβ免疫阳性产物以海马CA3、CA1区明显，Syp免疫阳性产物以海马CA3、CA4区明显。 3.2 SAMP8和SAMR1小鼠SE组海马CA3区Aβ、Syp免疫阳性表达及海马APP mRNA表达比较: Aβ免疫阳性表达SAMP8(0.274±0.017)较SAMR1(0.193±0.015)显著增高(P<0.01)；Syp免疫阳性表达SAMP8(0.156±0.008)较SAMR1(0.199±0.014)显著减少(P<0.01)；APP mRNA表达SAMP8(0.867±0.068)较SAMR1(0.469±0.062)显著增高p<0.05)。 3.3 SAMP8小鼠ER组(ER-1、ER-2)与SE组海马CA3区Aβ、Syp免疫阳性表达及海马APP mRNA表达比较: Aβ免疫阳性表达ER-1、ER-2组(0.192±0.018，0.198±0.014)较SE组(0.274±0.017)显著减少(P<0.05)；Syp免疫阳性表达ER-1、ER-2组(0.227±0.019，0.225±0.019)较SE组(0.156±0.008)显著增多(P<0.05)；APP mRNA表达ER-1、ER-2组(O.574±0.059，0.692±0.031)较SE组(0.867±0.068)减少但无统计学意义(P>0.05)。 3.4 SAMP8小鼠EE组与SE组海马CA3区Aβ、Syp免疫阳性表达及海马APPmRNA表达比较: Aβ免疫阳性表达EE组(0.202±0.014)较SE组(0.274±0.017)显著减少(P<0.05)；Syp免疫阳性表达EE组(0.202±0.004)较SE组(0.156±0.008)显著增多(P<0.05)；APP mRNA表达EE组(0.715±0.117)较SE组(0.867±0.068)减少但无统计学意义(P>0.05)。 4. 丰富康复训练增强SAMP8小鼠海马BDNF、nNOS蛋白表达及海马BDNF mRNA表达 4.1 SAMP8和SAMR1小鼠SE组海马神经元免疫组化染色。 4.2 SAMP8和SAMR1小鼠SE组海马CA1区BDNF、CA4区nNOS免疫阳性表达及海马BDNF mRNA表达比较。 4.3 SAMP8小鼠ER组(ER-1、ER-2)与SE组海马CA1区BDNF、CA4区nNOS免疫阳性表达及海马BDNF mRNA表达比较。 4.4 SAMP8小鼠EE组与SE组海马CA1区BDNF、CA4区nNOS免疫阳性表达及海马BDNF mRNA表达比较。 5. 丰富康复训练增加SAMP8小鼠血浆ACTH和血清Cor水平 5.1 SAMP8和SAMR1小鼠SE组血浆ACTH和血清Cor水平比较。 5.2 SAMP8小鼠ER组(ER-1、ER-2)与SE组血浆ACTH和血清Cor水平比较。 5.3 SAMP8小鼠EE组与SE组血浆ACTH和血清Cor水平比较。结论: 1. 5月龄SAMP8小鼠表现出明显的学习记忆能力受损，尤其是记忆能力下降明显。丰富康复训练可显著改善SAMP8的学习记忆能力，以改善学习能力为著。丰富康复训练后SAMP8空间学习记忆能力与同龄SAMR1接近。丰富环境结合跑笼运动对SAMP8空间学习记忆能力的改善优于丰富环境结合技巧运动。 2. 5月龄SAMP8小鼠有抑郁、焦虑情绪，表现为自主活动次数显著减少、高架十字迷宫开放臂停留时间显著缩短。丰富康复训练2月后，SAMP8小鼠自主活动次数显著增加、开放臂停留时间显著延长。我们认为丰富康复训练可改善SAMP8小鼠的精神行为。 3. 5月龄SAMP8小鼠海马部分神经元细胞变性、死亡。海马Aβ和APP表达增高、Syp表达减少可能是SAMP8小鼠学习记忆能力减退的主要原因。而丰富康复训练可通过减少海马Aβ沉积和增加Syp表达改善SAMP8的学习记忆能力。 4. SAMP8小鼠学习记忆能力下降还可能与海马BDNF、nNOS表达减少有关。海马BDNF表达下降介导了nNOS表达减少，进而影响LTP的形成。丰富康复训练通过增加海马BDNF、nNOS表达改善SAMP8的学习记忆能力。 5. SAMP8小鼠血浆ACTH和血清皮质醇水平是值得进一步探讨的问题。我们发现，5月龄SAMP8血浆ACTH和血清皮质醇水平较SAMR1显著减低。丰富康复训练可提高SAMP8血浆ACTH和血清皮质醇水平，改善HPA轴的功能，提高其学习记忆能力、减缓抑郁和焦虑情绪。

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作者
吴冰洁;
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作者单位

河北医科大学;

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授予单位河北医科大学;
学科神经病学
授予学位博士
导师姓名王铭维;
年度 2008
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正文语种中文
中图分类 R749.16;
关键词
阿尔茨海默病; 老年性痴呆; 丰富环境; 丰富康复训练; 学习记忆; 精神行为; 神经机制;

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