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急性缺血性脑血管病患者血浆MMP-9表达的动态变化及临床意义

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综述 基质金属蛋白酶MMP-9表达与急性缺血性脑血管病关系的研究进展

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目的：急性缺血性脑血管病是常见病、多发病，其中脑梗死约占所有死亡人数的10％，是目前人类疾病三大死亡原因之一。存活者中50％-70％遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。脑缺血及再灌注损伤后直接结果是形成脑水肿，随着脑水肿的进行性加重，颅内压升高，常常导致脑疝，死亡率非常高。随着对急性缺血性脑血管的相关研究的进一步深入，逐渐认识到脑缺血及再灌注损伤中血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的损伤在脑水肿的形成中起重要作用，而血脑屏障损伤的实质是一种膜系统受损的结果。对血脑屏障结构的研究发现，BBB由三层结构组成：脑毛细血管内皮细胞及其紧密连接、基膜和胶质细胞足突。脑缺血再灌注的损伤也表现为这三种结构的破坏，改变其通透性从而致脑水肿的发生。基质金属蛋白酶(Matrixmetalloproteinases,MMPs)是一个大的蛋白酶家族。主要分解细胞外基质(extracellular matrix,EMC)，机体同时存在金属蛋白酶的组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)，MMPs与TIMPs之间保持的特异性和功能上的动态平衡，在各种病理条件下，这种平衡被打破，会导致过度的细胞外基质降解，产生相应的病理性损伤。MMP-9急性脑血管病中有过度表达，但MMP-9在TIA(transient ischemiaattach)中与NIHSS神经功能缺损评分、血糖关系研究较少。 方法：选取2006年1月～2007年10月河北省人民医院神经科和老年神经科的住院患者，发病至入院时间均在12小时以内，按照第四届全国脑血管病会议的诊断标准，患者分为两组1.以颈内动脉系统发病的急性脑梗死患者40例，2.TIA发作患者组。脑梗死组患者包括男性28例，女性12例，平均年龄61.38±11.41岁，所有患者均经颅脑CT和MRI检查证实有与本次发病相关的梗死灶(入选患者病灶在颈内动脉供血区域)，CT显示无梗死区出血，且梗死灶直径＞1.5cm，病灶≤1.5cm为腔隙性脑梗死不在入选标准。发病48h应用CT结果计算梗死病灶体积，分别在发病12h和48h进行NIHSS神经功能缺损评分。所有脑梗死的患者均在急性溶栓的时间窗之外。脑梗死患者根据血糖水平进一步分为2型糖尿病组和非2型糖尿病组。TIA发作患者入选标准：原来没有出现过TIA发作和无脑内梗死病灶，即首次发作的12h内入院的TIA患者，诊断标准参考第四届全国脑血管病会议的诊断标准，每次发作时间在3h之内，并且48后CT、MRI检查未发现脑梗死病灶，患者共30例，其中男性21例，女性9例，平均年龄为60.64±12.32岁。入选以前循环症状为临床表现的TIA患者，排除以头晕、视物不清等后循环TIA症状的患者。同时另设对照组：抽取我院住院的人群30名，其中男性17例，女性13例，平均年龄59.34±12.38岁。排除自身免疫性疾病、恶性肿瘤、既往脑血管病患者及新近发生感染性疾病的患者。对照组年龄、性别等一般情况与急性脑梗死组比较，差异无显著性。所有入选患者于清晨空腹状态下，采集前臂肘静脉血4ml，血液标本以3000rpm速度离心10分钟，取血清置于-30℃冰箱保存，成批集中进行检验。 应用双抗夹心ELISA法检测观察组及对照组的血清MMP-9的含量，并进行神经功能缺损程度评分(NIHSS)，对收缩压、舒张压、血常规、空腹血糖、总胆固醇、甘油三脂等进行基础检测。所有数据均采用SPSS10.0统计软件包分析处理，P＜0.05为有统计学意义。结果： 1.入选患者一般情况的比较：入选患者各组之间一般情况比较，均无显著性差异(P＞0.05)。 2.急性脑梗死组、TIA组、糖尿病组的MMP-9水平比较2.1 TIA组和脑梗死组在发病12小时各种参数比较，TIA组和脑梗死组白细胞水平分别为(8.38±1.84×109/L vs 9.17±1.99×109/L)，脑梗死组白细胞水平明显高于TIA组和正常组白细胞水平，两者之间差异有显著性(p＜0.05。脑梗死组MMP-9水平表达明显高于TIA组水平，两者之间差异有显著性(142.8±20.7 ng/ml vs 118.4±22.3 ng/ml p＜0.05)。 2.2糖尿病组脑梗死患者和非糖尿病脑梗死患者MMP-9分别为：发病12h为(160.7±28.9 ng/ml vs 140.3±25.3 ng/ml p＜0.05)；发病48h为(164.5±37.4ng/ml vs 142.6±21.2 ng/mlp＜0.05)，脑梗死合并糖尿病组的MMP-9的表达在12h和48h均高于非糖尿病脑梗死组的表达，两者间比较差异有显著性(表3)。 2.3 MMP-9的表达在糖尿病组或非糖尿病组的组内比较数据分别为发病12h(160.7±28.9 ng/ml vs 164.5±37.4ng/ml，P＞0.05)；发病48h(140.3±25.3 ng/ml vs 142.6±21.2ng/ml P＞0.05)，即组内比较，MMP-9在12h和48h无显著性差异(P＞0.05)。 2.4 MMP-9的表达与脑梗死体积的相关性分析：48h MMP-9的表达数据(142.6±21.2ng/ml)与CT扫描脑梗死体积(61.7±51.9cm3)呈正相关(r=0.687，p＜0.01)。48h MMP-9的表达数据(142.6±21.2ng/ml)与NIHSS神经功能评分(14.1±8.7)呈正相关(r=0.792，p＜0.01)。 2.5 对照组MMP-9的表达明显分别低于TIA组和脑梗死组差异具有显著性(56.8±20.7 ng/mlvs.118.4±22.3 ng/ml 56.8±20.7 ng/mlvs.142.6±21.2ng/ml p＜0.05)。 结论： 1.在急性TIA发作的患者和急性脑梗死的患者的血浆中MMP-9表达水平升高，而且，脑梗死患者的MMP-9水平明显高于TIA患者的水平。 2.脑梗死患者血浆MMP-9的表达水平与患者损伤程度相关，即MMP-9的高表达和脑梗死的体积呈正相关，与NIHSS评分正相关。 3.高血糖能够促进脑梗死患者血浆MMP-9表达升高。

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