癫癎对睡眠结构、血中褪黑素及5-羟色胺水平的影响

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目的：癫癎(epilepsy,EP)是最常见的神经系统慢性发作性疾病之一，是由多种原因引起的脑功能障碍综合征，是脑细胞群异常超同步化放电而引起的发作性的、突然的、暂时的脑功能紊乱。癫癎最显著的临床特征是长期反复出现的癫癎发作(epilepticseizures)伴随不同的临床和脑电图(electroencephalogram，EEG)的表现。睡眠对于癫癎的影响是显著的，二者之间相互作用、密切相关。不同的睡眠时相对于癫癎发作间期放电、发作阈和兴奋性有不同的影响。迄今为止研究癫癎的发病机理及耐药机制主要依靠动物模型，研究癫癎与睡眠之间的关系同样离不开癫癎动物模型。海人酸(kainicacid，KA)结构类似谷氨酸(glutamate，Glu)，能产生很强的神经兴奋作用。它与突触后膜的海人酸受体结合，产生兴奋性突触后电流，引起动物癫癎发作，即海人酸癫癎模型，是理想的人类颞叶癫癎动物模型。其主要病理变化为海马CA3区神经元死亡及苔藓状纤维(mossyfiber，MF)发芽。成功复制大鼠海人酸模型对研究癫癎的发病机制及与睡眠结构的相互关系具有重要的意义。褪黑素(melatonin，MT)为松果体分泌的一种神经内分泌激素，它不仅具有调节生物周期性节律、调节神经—内分泌—免疫网络、镇静、催眠等作用，而且在癫癎的发病机制中通过增加GABA的含量、阻断Glu的神经毒性等多种途径而抑制癫癎的发作，还通过对细胞膜离子通透性的调节、抑制神经元凋亡、增加神经营养因子的表达、调节细胞黏附作用而在脑缺血、失眠等多种脑部疾病中具有保护作用。方法：1研究对象：(1)34只雄性健康成年(Sprague-Dawley,SD)大鼠随机分为三组：海人酸(kainicacid，KA)组、生理盐水组(NS)组、正常对照组。(2)特发性癫癎患儿30例，脑电图和临床病史均支持特发性癫癎的诊断，神经心理和运动发育无异常，神经系统检查正常，CT/MRI正常，未经抗癫癎治疗者。平均年龄9.5岁；其中男18例，女12例；病程12天至4月，平均2.1月。发作类型：全身强直-阵挛型发作3例，儿童失神发作11例，少年失神4例，少年肌阵挛4例，肌阵挛发作8例。实验前24h无癫癎发作。(3)特发性癫癎患儿61例，脑电图和临床病史均支持特发性癫癎的诊断，神经心理及运动发育史正常，神经系统检查正常，头颅CT/MRI正常，未经抗癫癎治疗者。其中男31例，女30例，年龄6～13岁，平均年龄9.5岁。特发性局灶性癫癎(idiopathicfocalepilepsy,IFE)组28例，其中简单部分性发作20例，复杂部分性发作8例。特发性全面性癫癎(idiopathicgeneralizedepilepsy,IGE)组33例，包括儿童失神18例，少年失神14例，少年肌阵挛1例。 2本研究通过下述四方面探讨有关癫癎与睡眠之间的相互关系：(1)复制大鼠海人酸模型，通过多导睡眠仪监测癫癎发作大鼠24h脑电图，观察其睡眠结构的变化。(2)利用放射免疫法测定海人酸致癎大鼠血中MT及5-HT水平的变化。(3)采用放射免疫法测定特发性癫癎患儿血中MT及5-HT水平的变化，探讨癫癎与睡眠之间的相互关系及其可能的生化机制。(4)通过多导睡眠仪监测特发性癫癎患儿24h睡眠结构，分析各睡眠参数。结果：1海人酸致癎大鼠睡眠结构的变化1.1海人酸致癎大鼠模型的建立结果显示：①临床发作方面：KA组12只SD大鼠，均有癫癎发作，致癎成功率100％。多数于注射KA后约12～30min出现抽搐，平均发病时间为18±5min。发病后1～2h达高峰，持续4～6h抽搐缓解。平均发作时间为5±1.5h。②病理学检查：NS组与正常组的海马组织病理检查未见异常，KA组大鼠的两侧海马组织病理学变化主要表现为CA3区神经元变性、坏死和胶质细胞增生，伴苔藓状纤维增生，注射侧改变较对侧明显。③脑电图改变：KA组大鼠发生癎性发作的同时，皮层脑电图(electroencephalogram，EEG)显示特异性癎性电波的发放，包括棘波、尖波、棘慢波及尖慢波发放，注射后6h内放电较频繁，发作强烈时可见多棘慢波，以后的24h内均有间断发放，间隔时间逐渐延长。发作间期EEG显示为α波、β波及散在θ波。以上结果显示：KA组大鼠的行为学、病理改变和脑电图均很典型，说明动物敏感，模型建立成功，并确定了SD大鼠海马内注射KA的合适剂量。结果显示：①各睡眠阶段占总睡眠时间百分比：与NS组及正常对照组比较，KA组REM睡眠期百分比明显减少(3％±1％，16％±2％与18％±1％，P=0.003)；NREM睡眠的Ⅱ期减少(47％±3％，56％±2％与57±2％，P=0.004)；Ⅳ期明显减少(0.9％±0.5％，2.4％±0.9％与2.6％±0.8％；P=0.046)；Ⅰ期睡眠增加(15％±2％，11±2％与10±2％；P=0.002)。NS组与对照组比较，差异无显著意义(P＞0.05)。②REM潜伏期：KA组、NS组及对照组的REM潜伏期分别为：158±30min、116±37min及114±20min。KA组的REM潜伏期较NS组明显延长(P＜0.05)；NS组与对照组的REM潜伏期无显著差异(P＞0.05)；③睡眠效率：睡眠效率=(总睡眠时间/总记录时间)×100％。KA组、NS组及对照组的睡眠效率分别为74％±4％、91％±2％及92％±1％。KA组与NS组比较，有显著差异(P=0.001)；NS组与对照组无显著差异(P=0.68)。④总睡眠时间：KA组、NS组及对照组的总睡眠时间分别为360.8±24min、598.93±22min及589.12±23min。KA组睡眠时间较NS组明显减少(P＜0.05)；NS组与对照组总睡眠时间无显著差异(P＞0.05)。以上结果提示：癫癎大鼠睡眠结构出现明显的变化，主要表现睡眠质量及效率的降低，这可以解释癫癎能够导致认知及记忆功能障碍。 2海人酸致癎大鼠血中褪黑素(melatonin，MT)及5－羟色胺(serotonin，5-HT)水平的变化健康成年SD大鼠34只随机分为KA组、NS组及健康对照组，在监测24hEEG后，采集血标本，利用放射免疫法(radioimmunoassay,RIA)分别测定MT及5-HT的水平。结果显示：①KA组大鼠血中MT水平较NS组及对照组明显下降。②KA组大鼠血中5-HT水平明显降低。③KA组MT水平与5-HT水平呈直线正相关关系，相关系数r=0.801，P=0.010。以上结果提示：MT及5-HT既参与了癫癎的发病过程，又与癫癎发作引起的睡眠结构变化有关，可能是癫癎发作后睡眠障碍的生化机制之一。 3特发性癫癎患儿血中MT及5-HT水平的变化结果显示：特发性癫癎组患儿血中MT及5-HT水平较健康对照组明显降低，P＜0.01，且二者的变化呈直线正相关关系，相关系数r=0.821,P=0.007。 4儿童特发性癫癎与睡眠结构的关系结果显示：①睡眠期癎样放电主要出现于NREM睡眠的Ⅰ、Ⅱ期，NREM睡眠的Ⅲ、Ⅳ期及REM期放电明显少于NREM睡眠的Ⅰ、Ⅱ期，P＜0.01。②与对照组比较，IFE组总记录时间明显延长。与IFE组比较，IGE组总睡眠时间(TST)短，总觉醒时间(TWT)长，Ⅰ期睡眠时间明显长，Ⅰ期睡眠百分比高，Ⅱ期睡眠时间短，Ⅱ期睡眠百分比明显低。总NREM睡眠时间短于IFE组，NREM睡眠百分比低于IFE组和对照组。IGE组的睡眠效率明显低于IFE组和对照组。REM睡眠两组间无显著差异。以上结果提示：①睡眠尤其是NREM的Ⅰ、Ⅱ期可诱发癫癎发作及增加发作间期癎样放电，这种影响与睡眠时相有明显的相关性。②睡眠患儿睡眠结构出现一定程度的紊乱，这与癫癎发作及发作间期癎样放电影响睡眠结构有关。癫癎发作与睡眠障碍可能存在共同的生化机制。结论：本研究在成功复制海人酸致癎大鼠模型的基础上，首次采用头皮电极应用多导睡眠图监测海人酸致癎大鼠24小时EEG，分析癫癎大鼠睡眠结构的变化，并应用放射免疫法测定癫癎大鼠血中MT及5-HT的水平，又进一步应用多导睡眠图研究了癫癎患儿睡眠结构的变化及癫癎患儿血中MT及5-HT水平的变化，探讨了癫癎与睡眠结构之间的相互关系及其生化机制。 1大鼠海马内注射海人酸可以成功复制人类颞叶癫癎模型，行为学、脑电图及组织学方面均很典型，成功率高，死亡率低，为进一步研究癫癎的发病机制及与睡眠结构的关系奠定基础。 2海人酸致癎大鼠睡眠结构出现明显变化，主要表现睡眠NREM睡眠的浅睡眠增加，深睡眠及REM睡眠减少，REM睡眠潜伏期延长，整体睡眠效率降低。提示睡眠结构的变化可能与癫癎发作导致认知。记忆能力降低有关。 3海人酸致癎大鼠血中MT及5-HT水平明显降低，可能是癫癎大鼠出现睡眠结构紊乱的生化机制之一。 4特发性癫癎患儿血中MT及5-HT水平明显下降，是癫癎患儿出现睡眠结构及睡眠质量变化的生化机制，同时他们也参与癫癎的发病。提示癫癎与睡眠存在共同机制，为进一步控制癫癎发作，改善癫癎患儿的睡眠质量，提供了可靠的理论依据。 5特发性癫癎患儿癫癎发作及发作间期癎样放电与睡眠觉醒周期关系密切，癫癎发作导致了患儿睡眠结构及质量的变化，对REM睡眠的影响主要与癫癎发作及其出现的睡眠时相有关，这可能是癫癎发作导致患儿认知、记忆、学习能力下降的原因。控制癫癎发作、改善睡眠结构是癫癎治疗研究的方向。

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作者
孙素真;
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作者单位

河北医科大学;

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授予单位河北医科大学;
学科神经病学
授予学位博士
导师姓名王铭维;
年度 2005
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正文语种中文
中图分类癫痫;
关键词
癫癎; 睡眠结构; 海人酸; 褪黑素; 5-羟色胺;

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