基于Oncomine数据库筛选肺癌相关抗原及其自身抗体在肺癌中的诊断价值评价

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肺癌是中国以及全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌患者5年平均生存率低于15％，而早期诊断的肺癌患者术后生存率可达80％，可见早发现、早诊断对肺癌患者的治疗及预后具有非常重要的意义。肿瘤相关抗原自身抗体可在肿瘤发生的早期阶段出现在患者血清中，因而有望成为肺癌早期诊断的血清学标志物。
　　目的:
　　本研究拟利用Oncomine癌基因数据库，结合酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)技术对肺癌相关抗原进行筛选和鉴定，评价自身抗体检测对肺癌免疫诊断的价值，并评估自身抗体指标与传统肿瘤标志物结合对早期肺癌的诊断价值。
　　方法:
　　1.运用Oncomine数据库筛选潜在肺癌相关抗原
　　利用设定的筛选条件对Oncomine基因数据进行深度挖掘，选出与正常对照组织相比，非小细胞肺癌组织中表达明显异常的基因，根据P值和表达差异倍数选择标准对表达异常的基因进行整理和筛选，最终选出16个候选的肺癌相关抗原。
　　2.采用间接ELISA技术对肺癌患者血清中16种自身抗体进行检测
　　采用间接ELISA法对184例肺癌患者血清和184例健康对照血清中16种肺癌相关抗原的自身抗体进行检测。比较两组间自身抗体水平的差异，以特异度90％以上同时具有最高约登指数的OD值为截断值，采用卡方检验比较自身抗体在肺癌组和正常对照组中阳性率的差异，并用ROC曲线评估其诊断价值。
　　3.通过大样本血清对初步确定的肺癌相关抗原进行验证
　　从血清库中另外挑选446例肺癌患者血清，446例健康对照血清以及119例肺部良性疾病患者血清，对上一步确定的肺癌相关抗原进行验证。运用单因素方差分析和SNK法比较三组间自身抗体水平的差异，采用卡方检验比较自身抗体在肺癌组和正常对照组阳性率的差异。
　　4.对自身抗体检测肺癌的诊断价值进行评价
　　采用诊断试验的评价方法，对自身抗体检测肺癌的诊断真实性和可靠性进行评估，并分析各个自身抗体与肺癌患者临床特征之间的关系。将自身抗体指标与传统肿瘤标志物并联组合，评价联合检测对早期肺癌的诊断价值。
　　结果:
　　1.研究从Oncomine数据库中筛选出16个在肺癌组织中明显高表达的基因，将其表达的蛋白作为候选的肺癌相关抗原，分别为HMGB3、MMP12、GREM1、ZWINT、NUSAP1、RRM2、SULF1、CEP55、CDC20、SPP1、CCNB1、GOLM1、PRDX4、COL11A1、PCLAF、MDK。
　　2.ELISA结果显示，除了CCNB1、COL11A1、GOLM1、PCLAF、PRDX4和MDK外，其他10个抗原自身抗体在肺癌组中的水平和阳性率均高于正常对照组(P＜0.05);ROC曲线分析结果显示，HMGB3、MMP12、GREM1、ZWINT和NUSAP1这5种自身抗体的AUC均≥0.7。
　　3.根据自身抗体在肺癌组的阳性率和AUC选取上述5种肺癌相关抗原进行进一步验证。ELISA结果显示，与正常对照组相比，5种自身抗体水平均在肺癌组中高表达(P＜0.05);除了NUSAP1外，其余四种自身抗体在肺癌组的水平均高于肺部良性疾病组(P＜0.05)。5种自身抗体在肺癌组中的阳性率明显高于正常对照组(P＜0.05)。其中灵敏度最高的是HMGB3自身抗体，其灵敏度为34.08％。
　　4.临床特征分析显示，HMGB3自身抗体阳性率在早期（Ⅰ/Ⅱ期）肺癌患者中明显高于晚期（Ⅲ/Ⅳ期）肺癌(P＜0.05)。MMP12自身抗体阳性率在老年组（≥60岁）中明显高于非老年组（＜60岁）(P＜0.05)。肿瘤病理类型、肿瘤家族史及远处转移等因素对各指标检测肺癌阳性率均无影响(P＞0.05)。
　　5.CYFRA21-1、CEA和CA125在早期肺癌中的阳性率分别为35.3％，28.6％和20.0％，三者和HMGB3自身抗体分别并联组合后对早期肺癌的检出率分别提高至70.6％，61.9％和60.0％。
　　结论:
　　1.本研究首次发现HMGB3、MMP12、GREM1、ZWINT和NUSAP1相应的自身抗体可以作为肺癌诊断的标志物，其中HMGB3自身抗体是肺癌早期诊断的标志物。
　　2.HMGB3自身抗体和传统肿瘤标志物联合检测可以显著提高早期肺癌的检出率。

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作者
王婷婷;
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作者单位

郑州大学;

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授予单位郑州大学;
学科临床检验诊断学
授予学位硕士
导师姓名刘红春,代丽萍;
年度 2018
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肺肿瘤;肿瘤诊断学;
关键词
肺癌; 早期诊断; 自身抗体; 标志物;

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