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胆固醇酯转运蛋白基因多态性与脑出血易感相关性及其机制研究

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近年来，中国心脑血管疾病的发病率逐渐上升，脑出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）等重大疾病严重威胁着人民的生命健康。临床应对脑出血的治疗方案以内科保守治疗和外科手术为主，但仍有较高的死亡率和残疾率。因此，预防仍是降低该病危险性的关键。脑出血是指非外伤性脑部血管破裂出血造成的脑组织损伤，其发病原因以高血压、高血脂、动脉粥样硬化、遗传因素为主。基因多态性是遗传因素影响疾病的主要表现形式，因此，研究关键基因多态性与疾病之间的关系及其机制对疾病的及早预防具有重要意义。 有研究表明，胆固醇酯转运蛋白（Cholesteryl Ester Transfer Protein，CETP）基因参与心血管、脂代谢类疾病的发生，因此其多态性可能与脑出血易感性相关。目前研究对于CETP基因多态性与脑出血相关性的研究尚不多见，关于不同基因型影响疾病的机制也未有明确结论。因此，探讨CETP多态性与脑出血易感性是否相关以及其可能存在的疾病影响机制，对于脑出血的及早预防和治疗具有积极的临床意义。 第一部分 CETP基因型检测及与脑出血相关性分析 研究目的： 初步探讨CETP基因TaqIB（rs708272），I405V（rs5882），D442G（rs2303790），R451Q（rs1800777）和A373P（rs5880）5个单核苷酸多态性位点与脑出血发病的相关性。 研究方法： 1．收集236例脑出血患者为病例组，284例健康体检者为对照组，统计两组的一般资料并比较，包括性别、年龄、家族史、受教育程度、吸烟、饮酒以及过往合并疾病，并根据病例组患者入院时的病情判断oICH（original ICH score）脑出血临床等级，分为轻度、中度和重度三类； 2．测量两组研究对象的血压、血糖等指标，检测血脂指标总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），并根据血压、血糖和血脂情况判断研究对象是否合并有高血压、糖尿病和高血脂； 3．分别检测两组研究对象的CETP TaqIB、I405V、D442G、R451Q、A373P位点的基因型，检验两组基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡，而后比较两组间基因型和基因频率分布的差异，并比较不同临床等级脑出血患者之间的基因型分布差异，以P＜0.05为差异有统计学意义； 4．合并一般资料和基因型等进行多因素Logistic回归，以分析脑出血易感的独立危险因素以及脑出血临床等级的独立影响因素； 5．采用haploview进行各位点之间的连锁不平衡反应和单倍体基因型分析。 研究结果： 1．病例组和对照组在一般资料中家族史、吸烟、高血压、高血脂因素上差异有统计学意义(P＜0.05)；病例组中不同临床等级患者间高血脂因素有差异（P＜0.05）； 2．两组各基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。病例组和对照组TaqIB位点B1B1、B1B2、B2B2基因型分布频率分别为84(35.6%)、113（47.9%）、39（16.5%）和88（31.0%）、144（50.7%）、52（18.7%），差异无统计学意义（x2=1.270，P=0.530）；I405V位点Ⅱ、Ⅳ、ⅤⅤ基因型分布频率分别为56（23.7%）、138（58.5%）、42（17.8%）和94（33.1%）、152（53.5%）、38（13.4%），差异有统计学意义（x2=6.124，P=0.047）；D442G位点DD、DG、GG位点基因型分布频率分别为218（92.4%）、18（7.6%）、0（0%）和272（95.8%）、12（4.2%）、0（0%），差异无统计学意义（x2=2.744，P=0.098）。两组研究对象在R451Q和A373P位点的基因型均分别为RR和AA，未发现突变型个体； 3．病例组不同脑出血病情等级间I405V位点基因型和基因频率分布差异有统计学意义（x2=16.109，P=0.003），其余位点分布无统计学差异（P＞0.05）； 4．Logistic回归结果显示，高血压、高血脂、吸烟及I405V位点携带V等位基因是脑出血发病的独立危险因素（OR＞1，P＜0.05）；高血脂、405V基因型、442G基因型可能是脑出血不同临床病情等级的影响因素； 5．连锁不平衡分析表明，TaqIB和I405V位点之间存在弱连锁不平衡反应，I405V和D442G之间存在中度连锁不平衡（D'＞0.5），单倍型分布频率由高到底依次为B1-I-D（34.8%）、B2-V-D（22.1%）、BI-V-D（21.5%）、B2-I-D（19.6%）、B1-I-G（2%），其中B1-V、I-D、V-D、B1-V-D型在病例组和对照组间分布差异有统计学意义（P＜0.05）。 研究结论： 1．高血压、高血脂、吸烟及CETP基因I405V多态性位点可能是脑出血发病的独立影响因素，高血脂及CETP I405V是脑出血发病严重程度的影响因素，D442G对脑出血的发生和发展可能也有一定影响。 2．CETP基因TaqIB、I405V和D442G位点之间存在不同程度的连锁不平衡反应。 第二部分 CETP基因多态性与脑出血相关性的生物学机制研究 研究目的： 分析CETP各多态性位点与血脂代谢指标之间的关系，并结合生物信息学分析各SNP位点影响脑出血的可能机制。 研究方法： 1、采用ELISA检测两组研究对象的血浆CETP浓度，而后分析各基因型对应的血浆CETP水平差异；比较各基因型对应的血脂指标TC、TG、LDL-C、HDL-C水平的差异； 2、采用相关性系数分析基因型、CETP浓度和各血脂指标之间的相关性。 3、对CETP基因及其多态性位点进行生物信息学分析，包括NCBI数据库基本信息查询、ProtParam基本理化性质分析、PSORT亚细胞定位、KEGG Pathway信号通路分析、3D Ligand受体分析等了解CETP基本性质和功能，而后利用Phyre、RCSB PDB数据库、Smart结构域分析等了解CETP基本结构特点，并利用Quark构建CETP多态性位点的局部结构模型，并比较不同基因型对应蛋白的结构差异。 研究结果： 1．病例组和对照组对应血浆CETP水平差异无统计学意义（2.23±1.58ug/ml vs2.30±1.30ug/ml,P＞0.05）；病例组和对照组内各基因型间对应CETP水平均无统计学差异（P＞0.05）； 2．各基因型对应血脂指标比较结果显示，病例组内I405V位点不同基因型对应TC和LDL-C水平有统计学差异（P＜0.05），其余各位点对应血脂指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。 3．相关性分析显示，TaqIB位点与血浆CETP水平有相关性（r=0.105，P=0.016＜0.05）；血浆CETP水平与LDL-C呈正相关性（r=0.091，P=0.039＜0.05）;I405V位点基因型与TC及LDL-C呈相关性，携带V基因型的TC及LDL-C高于I基因型携带者；D442G与各血脂指标均无相关性（P＞0.05）。 4．生物信息学结果显示：CETP亲脂疏水，结构稳定，主要定位于细胞外，参与胆固醇代谢信号通路，主要功能为促进不同密度脂蛋白之间的转化。CETP主要由两个功能结构域组成，I405V及D442G位点位于其中的N端结构域中，且位于CETP与糖脂代谢产物的结合位点附近。I405V突变前后局部结构发生了变化，D442G突变前后结构未发生显著变化。 研究结论： 1．CETP基因TaqIB位点多态性可能影响CETP的转录和表达，但I405V及D442G位点不影响其表达水平。 2．I405V多态性位点对血脂TC和LDL-C水平的影响可能是其与脑出血产生相关性的原因。 3．I405V位点可能通过影响CETP的局部结构而改变了CETP与受体结合的活性，通过影响CETP在脂代谢中的功能发挥来改变血脂水平，从而影响了相关疾病如脑出血的发生发展。 全文结论： 本文整体研究结论如下：CETP基因型的I405V位点与脑出血的发生和发展有一定相关性，其机制可能是不同基因型对应的局部结构差异导致的CETP与脂代谢产物结合活性改变，影响血脂指标TC和LDL-C的水平，从而影响血管相关疾病脑出血的发生和发展。D442G与脑出血之间也存在一定相关性，其机制可能与D422G与I405V位点之间的连锁不平衡反应有关。

著录项

  • 作者

    张喆;

  • 作者单位

    郑州大学;

  • 授予单位 郑州大学;
  • 学科 神经外科学
  • 授予学位 博士
  • 导师姓名 杨波;
  • 年度 2018
  • 页码
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 中文
  • 中图分类
  • 关键词

    胆固醇酯转运蛋白; 基因多态性; 脑出血;

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