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Role of micro RNA-21 on Ventricular Remodeling in Infarcted Myocardium of rats after Low Level Laser Irradiation Preconditioning

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1目的:
　　心肌梗死(myocardial infarction，MI)是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致的部分心肌急性坏死。它是心血管疾病致死及致残的主要原因。心室重构是指心肌梗死后由神经体液调节机制激活、炎症、细胞因子引起心肌细胞及细胞间质形态结构的改变，使心脏结构功能按照一定的模式进行重塑，导致心脏形态结构和血流动力学异常，左室进行性扩大，收缩功能逐渐降低，最终导致心力衰竭(heart failure，HF)或死亡，因此抑制心室重构成为临床改善患者生活质量及预后的关键环节。
　　心室重构发展过程中受到多种编码及非编码基因的调控，但是至今很多基因调控机制尚不清楚。MicroRNA(miRNA)是一类细胞内有调控作用的小分子RNA，约由22个核苷酸组成，近期研究表明，在多种心血管疾病中miRNA均参与心脏功能和心肌重构的调控。Thum研究报道miRNA-21主要调节ERK-MAP激酶信号通路，当发生心肌梗死时，miRNA-21水平选择性升高，通过抑制SPRY1调节ERK-MAP激酶信号通路，进而参与调节心室重构。
　　低能激光照射(low-level laser irradiation，LLLI)在生命科学领域已有60多年历史，是一项比较成熟的物理疗法，动物实验和临床实践实践充分证明，LLLI是安全有效的，此疗法是使用输出功率为毫瓦级的低能量在未损伤组织的情况下，对靶组织进行调节、活化等生物学刺激，以促进伤口愈合、降低炎症反应、增强线粒体代谢、加速ATP的合成、改善细胞增殖等。近些年，Yang等研究表明LLLI可以增加大鼠心肌梗死后左心室室壁厚度，减少心肌中胶原纤维组织生成。有学者揭示了LLLI可以改善梗死区组织微环境，减小心肌梗死面积。
　　目前，对于LLLI处理MI后3周大鼠梗死心肌组织中miRNA-21表达以及心室重构过程的研究较少。因此，本研究旨在探讨MI后3周应用波长为635nm的二极管低能激光对大鼠梗死心肌组织中miRNA-21表达以及心室重构的影响。
　　2方法:
　　2.1材料及分组成年雌性SD大鼠110只，体重220g～250g，随机分为3组:假手术组（30只）、对照组(40只)、治疗组（40只）。对照组和治疗组通过结扎左冠状动脉前降支制备心梗模型，假手术组同部位穿线但不结扎。
　　2.2心梗模型的筛选模型制备3周后，超声心动图检查大鼠心脏，标准心肌梗死模型的入选标准:1.左室射血分数(LVEF)＜60％;2.左室短轴缩短率(LVFS)＜30％;3.超声科医生判断有1个或者多个层面出现前壁室壁收缩异常的表象。至少符合上述2项方可入选。
　　2.3低能激光照射处理心梗模型建立后3周，对筛选结果合格的梗死模型进行低能激光照射处理:在距梗死区心肌表面15mm处使用二极管激光治疗仪（功率6mW，波长635nm）照射，持续时间为125s，此时心肌所接受的激光能量密度为0.96J/cm2，3组均进行照射，但假手术组、对照组照射时不接通电源。
　　2.4 miR-21的表达情况各组均在低能激光处理后1h、24h、48h、72h、7d时腹腔麻醉，气管插管，迅速开胸获取心脏（3～6只/时间点），置入4℃生理盐水中随心搏排空腔内血液，采集梗死中心及边缘组织放入-80℃冰箱保存。采用RT-qPCR检测所采集组织中microRNA-21的相对表达量。
　　2.5心功能及组织切片观察LLLI处理后1周时进行第2次超声检查，评价对照组和治疗组大鼠左心功能(n=3～4只/组)。此次检查过程中所使用的仪器设备、评价指标及方法与第1次超声心动图筛选评价心梗模型相同。大鼠MI后4周，每组3～5只大鼠取出心脏，用生理盐水充分冲洗至心腔内无血液残留，放入10％甲醛溶液中固定进行HE染色、Masson染色，测量胶原纤维含量。
　　2.6统计学处理使用SPSS19.0软件（美国IBM公司）进行统计分析，数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，均数两两比较采用LSD检验，á=0.05为显著性检验水准。
　　3结果:
　　3.1心肌梗死模型制作制备模型后3周,对照组和治疗组共剩69只大鼠(86.3％)，经超声筛选，共有53只符合标准(66.3％）。
　　3.2梗死中心区miR-21表达在LLLI处理后1h时,对照组梗死区域miR-21表达明显小于假手术组(P＜0.05)，且具有统计学意义,治疗组梗死区miR-21表达低于假手术组(P＜0.05)，且高于对照组（P＜0.05），差异具有统计学意义。假手术组的表达在各个时段变化不大，对照组从1h始表达缓慢上升，在7d时与假手术组接近，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组miR-21的表达量在48h达到最高，之后缓慢下降，7d时表达与假手术组接近，但差异仍具有统计学意义(P＜0.05)。
　　3.3梗死边缘区miR-21表达假手术组边缘区miR-21的表达在各个时段变化不大。对照组的表达在1h、24h、48h、72h逐步下降，与假手术组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，在7d时达到最低，此时miR-21表达与假手术组比较无统计学意义(P＞0.05)。治疗组表达量在1h开始升高，48h达到峰值，7d时跌至最低，但仍高于对照组（47.20±.21 VS42.12±0.55，P＜0.05），差异具有统计学意义，详情见表2。
　　3.4大鼠左室功能评价:治疗组LLLI处理前及处理后1周比较:LVEF(％)(39.37±1.35比47.62±2.75,P＜0.05),LVFS(％)(19.23±3.12比24.15±2.53，P＜0.05)差异均有统计学意义;对照组与治疗组在LLLI处理后1周比较:LVEF(％)（39.83±1.64比47.62±2.75，P＜0.05），LVFS(％)(18.03±1.25比24.15±2.53，P＜0.05)，差异有统计学意义。
　　3.5染色结果sham组大鼠左心室壁胶原纤维含量为4.17±0.65％，LLLI组(28.79±2.06％)和control组(69.22±3.64％)较sham组明显增加(p＜0.05)，差异具有统计学意义，LLLI组较control组显著减少(p＜0.05），差异具有统计学意义。
　　4结论:
　　心脏重塑是心房颤动，心力衰竭，心肌梗死等表现的心血管疾病的关键过程。MiR-21在改善心脏重塑中起重要作用，可延缓心肌纤维化并抑制细胞凋亡。LLLI治疗心肌梗死和梗死周围区域是一种安全有效的治疗方法，在调控miR-21表达方面发挥特殊作用，提供心肌保护，但调控机制仍需进一步研究。

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作者
Mohammed Firoj Khan;
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作者单位

郑州大学;

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授予单位郑州大学;
学科外科学（心胸血管外科）
授予学位博士
导师姓名法宪恩;
年度 2017
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R542.22;
关键词
心肌梗死; 激光照射; 心室重构; miRNA-21基因; 心肌保护; 调节作用;

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