乳腺癌增殖、迁移及治疗反应相关因子的研究

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乳腺癌是妇女群体中最常见的恶性肿瘤，约占全球女性所有恶性肿瘤的25％。近年来，通过对乳腺癌表面受体分子的研究，乳腺癌被分为管腔型、HER-2阳性型和基底型。管腔型乳腺癌有雌激素受体和孕激素受体表达，但没有HER-2表达;HER-2阳性型没有雌激素受体和孕激素受体表达;基底型则既没有雌激素受体和孕激素受体表达，也没有HER-2表达，也称为“三阴性乳腺癌”。乳腺癌的预后与病理分型、内分泌受体的表达以及Her-2表达等密切相关。研究乳腺癌细胞的生物学特性，对制定个性化的治疗方案，实现乳腺癌的精准治疗非常重要。目前，一些有潜在应用价值的分子指标在乳腺癌中的作用仍存在分歧，如已经被鉴定为细胞增殖的高效分子标记物的Ki-67。Ki-67是一个和细胞增殖相关的细胞核抗原，会在除了G0时期以外的其他所有细胞周期表达。有研究表明，Ki-67增殖活性和肿瘤分化、侵袭、转移和预后是相关的。然而，关于Ki-67的表达与管腔型乳腺癌临床关系的相关研究仍有争议。
　　鉴于上述原因，本研究的第一项工作探讨了Ki-67在管腔型乳腺癌患者中的表达情况及其与临床病理资料的关系。该研究中一共有62例管腔型乳腺癌患者入选，对照组为年龄相仿的单纯乳腺增生的患者。通过荧光定量PCR的方法检测Ki-67的表达水平。和对照相比，Ki-67在乳腺癌病人的肿瘤组织中的表达显著升高(P＜0.05)。乳腺癌肿瘤组织中Ki-67的mRNA水平也显著高与其在癌旁组织中的水平(P＜0.05)。此外，在乳腺癌中，高表达的Ki-67和肿瘤临床分期、肿瘤大小、淋巴转移都正相关(P＜0.05)。在降低了Ki-67表达水平的MCF-7细胞中，癌细胞的增殖活性和迁移都降低了(P＜0.05)。结果表明Ki-67可以通过影响癌细胞的增殖和迁移从而起到促进乳腺癌发生和发展的作用。
　　我们又进一步研究了谷胱甘肽S转移酶多态性对乳腺癌预后的影响。我们采用限制性片段长度多态性结合聚合酶链式反应的方法，对GSTM1，GSTT1和GSTP1的Ⅱe105Val多态性基因型进行了分析。结果表明GSTP1Ⅱe105Val的GG基因型相对于野生型基因型对化疗有更好的反应及更长的生存期。
　　进一步，我们针对乳腺癌治疗反应相关因素开展了基础研究，我们发现HER-2和TOP2A基因的表达影响乳腺癌的放射敏感性。为了探讨HER-2和TOP2A基因对乳腺癌放射敏感性的影响，我们分别构建表达HER-2或TOP2AshRNA的重组质粒，并使用lipofectamine2000将其转染至乳腺癌细胞SK-Br-3中，敲降HER-2和TOP2A的基因表达。转染2天后利用蛋白印迹检测干扰效果，利用流式细胞仪和MTT法分别检测放射处理后细胞凋亡和增殖相关蛋白Caspase-3、Bcl-2、Ki-67的表达变化，并采用克隆形成实验检测放射敏感性。结果发现，在乳腺癌细胞SK-Br-3中敲降HER-2和TOP2A的表达，经放射处理后Caspase-3表达升高，Bcl-2表达降低，细胞增殖标志蛋白Ki-67表达降低，提示乳腺癌细胞凋亡率升高，增殖率降低。同时敲降HER-2和TOP2A两个基因可促进凋亡和抑制增殖及克隆形成的作用增强，表明这两个基因存在协同效应。所以，敲降HER-2和TOP2A基因在乳腺癌细胞SK-Br-3中的表达后，乳腺癌细胞的放射敏感性提高，细胞凋亡率升高，细胞增殖率降低，克隆形成率降低，且两基因存在协同效应，作用机制可能与Caspase-3、Bcl-2有关的凋亡通路及细胞增殖蛋白Ki-67有关。这些研究为乳腺癌的临床判断和治疗提供了新的分子指标和优化策略，具有良好的应用价值。

著录项

作者
袁鹏;
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作者单位

郑州大学;

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授予单位郑州大学;
学科外科学
授予学位博士
导师姓名李印;
年度 2017
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类乳腺肿瘤;
关键词
乳腺癌; Ki-67基因; 谷胱甘肽S转移酶; HER-2基因; TOP2A基因; 细胞增殖; 细胞迁移;

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