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Ph+急性淋巴细胞白血病与慢性粒细胞白血病急淋变的临床比较研究

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摘要

背景和目的：
　　 Ph染色体易位累及22q11的bcr原癌基因和9q34的abl原癌基因,形成bcr/abl融合基因,与慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)发病密切相关,监测bcr/abl融合基因转录水平的变化可以预测白血病复发,为判断白血病治疗反应的可靠指标。CML的特异性染色体改变是存在Ph染色体,其在CML的发生发展中起着至关重要的作用。约70％的CML发生急非淋变,20%～30%的CML发生急淋变。CML急变后仍然存在Ph染色体,临床上大约10%的急性期患者缺乏慢性期表现,其临床表现类似于急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)[1]。随着细胞遗传学研究的进展,发现约20%～40%的成人ALL也存在Ph染色体,在成人ALL中是最常见的预后不良因素。为了解CML急淋变患者与Ph+ALL患者的临床特点,本文对21例Ph+ALL患者及31例CML急淋变患者临床资料进行回顾性分析,以探讨其临床特征。
　　 材料与方法：
　　 1、研究对象
　　 2005年7月至2010年7月之间入住郑州大学第一附属医院具有完整临床资料的Ph+ALL患者21例及CML急淋变患者31例,随访时间均超过12个月。所有患者均经血常规、骨髓细胞学、白血病免疫分型及分子和/或细胞遗传学检查确诊,并接受相应化疗。诊断及疗效标准参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]。
　　 2、实验方法
　　 2.1、逆转录-聚合酶链反应(QT-PCR)法标本为肝素抗凝骨髓液,应用常规方法提取骨髓液单个核细胞,用酸性异硫氢酸胍.酚.氯仿法抽提细胞总RNA,筑巢氏QT-PCR法检测bcr/abl融合基因转录本。
　　 2.2、 FISH法分析300～500个间期细胞。采用间期FISH法:bcr/abl探针购自北京金菩佳公司。观察间期细胞荧光杂交信号,红色荧光信号为bcr基因,绿色荧光信号为abl基因,黄色荧光信号为bcr/abl融合基因。2个红色和2个绿色荧光信号为正常细胞,1红1绿1黄信号为阳性细胞。
　　 2.3、免疫表型分析取骨髓液2～4ml,肝素抗凝,应用淋巴液密梯度离心单个核细胞,采用活细胞免疫荧光法标记。淋系单抗包括T系:CD2、CD3、CD4、CD7、CD8；B系:CD10、CD19、CD20、CD22、cCD79a等。髓系单抗:CD13、CD14、CD15、CD117、CD33。干/祖细胞抗原；HLA-DR、CD34等。用FACsort流式细胞仪获取10000个细胞,CdlQuest软件对数取样,通过CD45设门分析不同细胞群及各群细胞抗原抗原表达情况。
　　 2.4、形态学分析常规抽取骨髓液涂片,行瑞吉氏染色和特殊组织化学染色。按照FAB分型标准进行形态学分型。
　　 2.5、染色体核型分析采用G显带技术进行核型分析,每份样本至少分析20个中期分裂细胞。根据《人类染色体国际命名体制(ISCN)》进行染色体核型分析。至少2个细胞有同样的染色体结构重排方可确认为克隆异常。
　　 3、诱导缓解方案
　　 所有患者均接受标准的VDCLP方案(V:长春新碱,D:柔红霉素,C:环磷酰胺,L:左旋门冬酰胺酶,P:泼尼松)进行诱导缓解治疗。
　　 4、巩固治疗
　　 患者达完全缓解后序贯应用VDCLP、CODP、CHOP、EA、MAE、VMCP(O:长春新碱,M:米托葸醌,A:阿糖胞苷,E:依托泊苷)等方案化疗。经济条件允许者,加用伊马替尼胶囊或尼洛替尼胶囊。
　　 5、统计学分析
　　 采用SPSS15.0软件对数据进行处理:计量资料以均数士标准差(-X±S),两组间的比较采用t或t'检验；Kaplarr-Meier用于生存概率的统计与相关因素分析。(显著性水准取α=0.05,P＜0.05有统计学意义)
　　 结果：
　　 1.临床资料比较:21例Ph+ALL中女性8例(38.10%),男性13例(61.90%),平均年龄43.33±13.68岁(17～64岁)。31例CML急淋变中女性12例(38.71%),男性19例(61.29%),平均年龄40.39±16.46岁(14～75岁)。两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。慢粒急淋变肝脾肿大发生率为80.65%,Ph+ALL为14.28%,两组间差异具有统计学意义(P＜0.05)。31例CML急淋变患者均经历慢性期,在急淋变前9例存在肝脏肿大和11例存在脾脏肿大。
　　 2.实验室检查:21例Ph+ALL患者8例(38.10%)和31例CML急淋变者23例(74.19%)初始时外周血白细胞数＞10×109/L,两组间差异具有统计学意义(P＜0.05)。
　　 3.细胞免疫表型分析:检测21例Ph+ALL患者免疫表型,其中16例(76.19%)为单纯B细胞淋巴系,表达CD10、CD19、CD79a、HLA-DR:1例(4.76%)伴有T淋巴细胞系抗原(CD2、CD3、CD7)表达；4例(19.05%)为B淋巴系抗原伴髓系抗原(CD13、CD33)表达。检测31例CML急淋变患者免疫表型,其中20例(64.52%)为单纯B淋巴系,表达CD10、CD19、HLA-DR、CD34:10例(32.26%)为B淋巴系伴髓系抗原(CD13、CD33)表达；1例(3.23%)为T-ALL。两组间免疫表型差异无显著意义(P＞0.05)。
　　 4.细胞遗传学检查:21例Ph+ALL患者中19例为典型Ph染色体异常,另外1例为Ph染色体合并超二倍体异常,另1例为Ph染色体合并9p-染色体异常。31例CML急淋变患者中29例为典型Ph染色体异常,另外1例为Ph染色体合并4q+染色体异常,另1例为45XY染色体异常。Ph+ALL患者完全缓解后Ph染色体消失,CML急淋变者完全缓解后Ph染色体持续存在,阳性细胞比值最高达80%。
　　 5.QT-PCR法用于检Nbcr/abl融合基因。21例Ph+ALL患者治疗前bcr/abl融合基因拷贝数为70.12±20.33;31例CML急淋变患者治疗前bcr/abl融合基因拷贝数为74.26±22.05。21例Ph+ALL患者中9例在缓解后检测bcr/abl融合基因拷贝数为0.32±0.15；12例CML急淋变患者达血液学缓解者检测bcr/abl融合基因拷贝数为49.54±16.34,而5例加用TKIs治疗患者中3例再次回归慢性期者,其bcr/abl融合基因拷贝数为68.74±13.09。PCR扩增结果中CML急淋变患者均为P210蛋白表达,而Ph+ALL患者均为P190蛋白表达。
　　 6.疗效:Ph+ALL完全缓解率(69.10%)比CML急淋变(48.39%)高(P＜0.05)。Ph+ALL的平均生存期为10.76±6.91月,CML急淋变的平均生存期为7.06±6.03月,差异有统计学意义(P＜0.05)。
　　 7.不良反应:21例Ph+ALL患者中18例(85.71%)和31例CML急淋变患者中27例(87.10%)分别于化疗后出现不同程度的口腔溃疡、出血、头痛头晕、恶心呕吐、腹痛腹泻等并发症,两组间差异无显著意义(P＞0.05)。
　　 结论：
　　 1.Ph+ALL与CML急淋变患者临床表现存在差别。
　　 2.Ph+ALL经诱导缓解治疗达CR后,检测骨髓细胞Ph染色体呈阴性,而CML急淋变的患者即使经诱导缓解达CR后,Ph染色体仍存在。

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