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食管鳞癌5-脂氧合酶mRNA、环氧合酶-2mRNA和VEGF的表达及血管生成的关系

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综述部分5-脂氧合酶、环氧合酶-2与肿瘤的关系

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摘要

背景与目的食管癌是严重威胁我国人们生命健康的恶性肿瘤之一，我国每年死于食管癌人数约15万，为世界之最，其中以食管鳞状上皮细胞癌(ESCC)为主，约占90％以上。食管癌具有高度侵袭与转移潜能，是造成其较高死亡率的重要原因。因此，深入了解ESCC浸润、转移的机制，寻求更新、更好的治疗靶点有重要意义。 流行病学调查分析表明：长期、规律服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药(NSAIDs)能够降低多种消化道肿瘤的发病率，其可能是通过抑制参与花生四烯酸代谢的环氧合酶途径而发挥抗肿瘤效应。但越来越多的研究表明，除环氧合酶途径外，花生四烯酸的代谢另外的主要代谢途径-脂氧合酶代谢途径，在肿瘤的进展过程中也具有重要的作用。 5-脂氧合酶(5-LOX)和环氧合酶-2(COX-2)分别是花生四烯酸脂氧合酶、环氧合酶两条代谢途径中重要的限速酶，近年研究发现在ESCC组织中存在5-LOX和COX-2的高表达，我们以往的研究证实COX-2与ESCC的浸润与转移密切相关，但尚不清楚5-LOX在ESCC中作用和生物学意义，及两者之间的关系。 血管生成是肿瘤得以迅速生长的关键，是肿瘤组织发生浸润转移的基础。血管内皮生长因子(VEGF)被认为是肿瘤组织中促血管生成的最主要的血管生长因子,VEGF通过结合其相应的受体来介导血管生成的信号。研究发现在多种肿瘤组织和肿瘤细胞中花生四烯酸的代谢产物的表达与VEGF的表达呈正相关。但在食管鳞癌组织中，花生四烯酸脂氧合酶、环氧合酶两条代谢途径与VEGF的具体关系尚不清楚。 微血管密度(MVD)计数，是常用的研究血管生成的组织学定量方法，并可能作为多种实体瘤的独立预后因子。CD105(Endoglin)是内皮细胞表面与增殖相关的膜抗原，主要表达于肿瘤新生血管内皮细胞，与肿瘤血管生成和肿瘤的侵袭、转移密切相关。与常用的泛内皮细胞标记物相比(如CD31，CD34和Ⅷ-RA)，CD105更具特异性。 本研究旨在分析ESCC组织中5-LOXmRNA、COX-2mRNA和VEGF蛋白的表达，及5-LOX、COX-2与ESCC主要临床病理特征的关系，并试探讨5-LOXmRNA和COX-2mRNA与肿瘤血管生成的相关性及可能机制。 方法选取自2005年5～8月安阳市肿瘤医院胸外科手术切除的食管鳞癌组织(T)和相应癌旁正常组织(N)新鲜标本35例，均经手术和病理证实为ESCC。用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测每例食管鳞癌组织(T)和相应癌旁正常组织(N)的5-LOXmRNA和COX-2mRNA的表达，以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)mRNA做内参照求得各自的T/N值；采用S-P免疫组织化学法检测VEGF的表达情况，结果用病理分析系统进行形态学定量求得VEGF的相对含量，计算T/N值，同时检测CD105的表达情况，计数微血管密度，求得T/N值。5-LOXmRNA、COX-2mRNA、VEGF和MVD的T/N值与食管鳞癌各临床病理因素，两均数比较采用成组t检验；两变量间相关分析采用直线相关分析，以α=0.05为检验水准。 结果1、在35例ESCC患者中，33例5-LOXmRNA的T/N值＞1.0，占94.3％，范围在0.68～11.08之间，平均值为4.22±2.68，癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，5-LOXmRNA的T/N值在肿瘤直径≥3cm组明显高于直径＜3cm组(4.88±7.26vs.2.99±2.09，P=0.045)，低分化组明显高于高中分化组(4.94±2.41vs.3.01±2.76，P=0.037)，外膜浸润组明显高于无外膜浸润组(5.06±2.59vs.1.81±0.90,P=0.001)，淋巴转移组显著高于无淋巴转移组(5.16±2.80vs.2.82±1.78,P=0.009)。2、在35例ESCC患者中，33例患者COX-2mRNA的T/N值＞1.0，占94.3％，范围在0.73～10.66之间，平均值为3.92±2.64，癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，COX-2mRNA的T/N值在肿瘤直径≥3cm组明显高于直径＜3cm组(4.69±2.75vs.2.47±1.72，P=0.016)，低分化组明显高于高、中分化组(4.66±2.54vs.2.69±2.45，P=0.032)，外膜浸润组明显高于(4.75±2.59vs.1.56±0.60，P=0.001)，淋巴转移组的明显高于无淋巴转移组(4.85±2.75vs.2.55±1.80，P=0.010)。3、在35例ESCC患者中，34例患者MVD的T/N值＞1.0，占97.1％，，范围在0.95～7.37之间，平均值为3.56±1.88，癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，MVD的T/N值在肿瘤直径≥3cm组明显高于直径＜3cm组(4.14±1.80vs.2.44±1.54，P=0.009)，低分化组明显高于高中分化组(4.18±1.90vs.2.50±1.33，P=0.004)，外膜浸润组明显高于无外膜浸润组明显高于无外膜浸润组(4.15±1.80vs.1.82±0.62，P=0.001)，淋巴转移组明显高于无淋巴转移组(4.14±1.72vs.2.67±1.81，P=0.021)。4、在35例ESCC患者中，30例VEGF蛋白相对含量的T/N值＞1.0，占85.7％，范围在0.44～8.32之间，平均值为3.90±2.47，癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，VEGF蛋白相对含量的T/N值在肿瘤直径≥3cm组与直径＜3cm组(4.35±2.52vs.3.06±2.22，P=0.137)无显著差异，在低分化组与高、中分化组(4.50±2.46vs.2.86±2.23，P=0.060)无显著差异，外膜浸润组明显高于无外膜浸润组明显高于无外膜浸润组(4.43±2.45vs.2.83±1.94，P=0.030)，淋巴转移组明显高于无淋巴转移组(5.43±1.69vs.1.44±0.82，P=0.001)。5、5-LOXmRNA的T/N值与COX-2mRNA的T/N值呈正相关(r=0.945,P＜0.01)；与MVD的T/N值呈正相关(r=0.822，P＜0.01)；与VEGF相对含量的T/N值正相关(r=0.539，P＜0.01)。6、COX-2mRNA的T/N值与MVD的T/N值呈正相关(r=0.866，P＜0.01)；与VEGF相对含量的T/N值正相关(r=0.481，P＜0.01)。7、VEGF相对含量的T/N值与MVD的T/N值正相关(r=0.415，P＜0.05)。 结论1、ESCC组织中5-LOXmRNA与COX-2mRNA表达共同升高，与ESCC的浸润、转移有关。2、VEGF蛋白在ESCC组织中表达升高，与ESCC的浸润、转移有关。3、以CD105标染的MVD与ESCC临床病理特征间具有较好的相关性，可作为病情监测，预防复发和转移的有效手段。4、5-LOXmRNA、COX-2mRNA与VEGF蛋白的表达与MVD呈正相关，提示5-LOX、COX-2参与ESCC进展过程的可能机制是通过上调VEGF蛋白的表达而促进肿瘤新生血管的生成。

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