斑马鱼AGGF1基因在造血系统以及血管系统发育过程中的功能研究

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血液血管系统在胚胎发育过程中起着至关重要的作用。血液血管系统的异常发育会导致一系列严重的发育缺陷,甚至危及个体的生命。血液血管系统的发育过程首先由来自于中胚层的血液血管母细胞分化为造血干细胞以及血管母细胞。造血干细胞最终又分化为红细胞,髓系细胞以及淋巴细胞;血管母细胞主要分化为动脉内皮细胞和静脉内皮细胞,最终形成动脉血管、静脉血管以及淋巴血管等。整个血液血管的发育过程是在复杂而精细的分子信号网络的调控下进行的,任何关键分子调控的异常都可能会导致严重的发育缺陷或者重大疾病。目前为止,对于同时调控造血系统以及血管系统发育的分子机制了解的并不是十分清楚。因此对于血液血管的发育过程关键分子以及信号通路的研究有助于完善血液血管发育过程的分子信号网络,从而对相关疾病的治疗提供分子靶点和研究思路。
　　先天性静脉畸形骨肥大综合征(Klippel-TrenaunaySyndrome,以下将其简称为KTS)是一类罕见的先天性的血管疾病,主要症状为毛细血管、静脉管、淋巴管畸形和过度增生。尽管对KTS的研究已有百余年的历史,对其发病原因人们仍然知之甚少。AGGF1基因是第一个从KTS病人的染色体断裂位点处克隆出来的KTS致病基因。体外实验表明,AGGF1基因同VEGF基因类似,都可以强烈的促进血管的生成;并且AGGF1基因能促进血管内皮细胞的增殖、生长和毛细血管形成,提示它是一个新的血管生成因子。接着在斑马鱼的体内研究中发现,将斑马鱼AGGF1基因敲低可以显著地抑制斑马鱼体节间血管以及静脉血管的发育,同时过表达AGGF1基因可以显著的促进斑马鱼体节间血管以及静脉血管的发育。这项研究提示AGGF1基因在斑马鱼血管生成过程中起到了非常重要的作用。
　　由于造血干细胞以及血管母细胞来自于共同的前体细胞(血液血管母细胞)的分化,那么AGGF1基因在影响了斑马鱼血管生成的同时,有没有影响斑马鱼造血系统的发育和生成?如果同时影响了血管生成和造血系统的发育和生成,那么AGGF1是否影响了斑马鱼血液血管母细胞的发育以及分化?为了回答这些问题,本研究使用了斑马鱼这一经典的研究血液血管发育的模式动物,通过吗啉代反义寡核苷酸靶向抑制斑马鱼AGGF1基因的表达以及过表达AGGF1的方法研究了AGGF1基因在造血系统以及血液血管母细胞的发育分化过程中所起的作用。首先,特异性抑制掉AGGF1基因表达后,通过斑马鱼整胚原位杂交实验发现,斑马鱼的初级造血过程中红细胞前体细胞的标记基因gata1以及髓系细胞前体细胞的标记基因pu.1的表达受到明显的抑制;斑马鱼次级造血过程中,位于主动脉腹壁侧处造血干细胞的标记基因runx1以及c-myb的表达显著降低,位于胸腺位置处的淋巴细胞几乎完全消失。这说明AGGF1基因在斑马鱼造血系统的发育以及形成过程中起到了非常重要的作用。结合之前已发表的斑马鱼AGGF1基因影响静脉血管生成的实验结果,表明AGGF1基因在斑马鱼胚胎发育早期同时影响到了血管生成和造血系统的发育。接着,通过对血液血管母细胞标记物的原位杂交发现,敲低斑马鱼AGGF1基因的表达后严重影响了斑马鱼血液血管母细胞的发育以及分化。通过对血液血管母细胞形成和分化有重要作用的基因回补实验发现,AGGF1基因作用于scl以及fli1的上游,调控了血液血管母细胞的形成以及分化。AGGF1基因的全长CappedmRNA不能够拯救斑马鱼cloche突变体中血液血管母细胞的形成以及分化的障碍,并且LYCAT基因的全长cappedmRNA不能恢复敲低AGGF1基因表达后造成的血液血管母细胞发育和分化的障碍。这表明AGGF1基因与LYCAT基因在调控血液血管母细胞的形成以及分化过程中是平行的关系。
　　本论文的研究结果表明,斑马鱼AGGF1基因作用于scl以及fli1的上游,同时调控了斑马鱼造血系统以及血管系统的发育,是调控血液血管母细胞的形成以及分化的最早期的基因之一。本研究有助于完善脊椎动物血液血管发育过程的分子信号网络,对于将来的KTS病人的治疗提供了新的分子靶点和研究思路。

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作者
李雷;
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作者单位

华中科技大学;

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授予单位华中科技大学;
学科生物化学与分子生物学
授予学位博士
导师姓名王擎;
年度 2013
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类血管疾病;
关键词
先天性静脉畸形骨肥大综合征; AGGF1基因; 造血系统; 血管生成; 血液血管母细胞; 作用机制;

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