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乙醇与KCNQ1通道相互作用以及蛋白激酶对Kv4.3通道门控调节的研究

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KCNQ基因编码的钾离子通道家族是电压门控钾离子通道的一个重要分支，在心脏中大量表达。KCNE1(mink)基因编码的蛋白通常与KCNQ 相互作用充当起调节作用的α亚基。KCNQ1/KCNE1 复合体参与了心肌动作电位复极化过程中的III 期复极化的慢相延迟整流钾电流（Iks）的编码。遗传性长QT 综合征（LQTS）是一种遗传性心脏病，临床特征表现为体表心电图QT间隔延长，易发生室性心动过速、室颤及心脏骤停，有较高的心源猝死的危险。KCNQ基因的缺陷或突变通常导致LQT1。
　　 迄今为止，科学家们虽然知道酒精对脑、心脏和肝脏等的功能会产生不良影响，但不了解它起作用的机制。KCNQ1 通道在心脏中大量表达，同时还与遗传性的心脏疾病有紧密的关系。因此对酒精和其他-些麻醉剂与KCNQ 通道的相互作用的研究，会给临床、药理、病理和药物开发提供达有力依据。
　　 对于乙醇与KCNQ1/KCNE1 通道的相互作用本课题的主要研究成果如下：
　　 (1)n-烷醇对KCNQ1/KCNE1 通道电流的阻断与电压和烷基链的长度相关；
　　 (2)乙醇对KCNQ1/KCNE1 通道电流的阻断中存在关闭态阻断；
　　 (3)乙醇对KCNQ1/KCNE1 通道电流的阻断没有作用依赖性；
　　 (4)K NQ1基因上的氨基酸残基I257 在通道和烷醇的相互作用中起关键作用。
　　 Kv4.3 钾离子通道是参与心肌细胞动作电位复极化I 期电流Ito的主要组成成分。
　　 钙调素（Calmodulin,CaM）是一个特别的对钙敏感的蛋白，在钙信号传导通路中扮演重要角色。钙/钙调素依赖性蛋白激酶(Calcium/calmodulin-dependentkinases(CaMKs))和荷尔蒙、神经递质和其他信号引起的细胞反应相关。作为重要的第二信使，维持细胞内的钙浓度在很低的水平，再增加后续的特定的钙激动刺激。
　　 在许多心脏疾病如室性心律不齐中钙/钙调素依赖性蛋白激酶II的活性会增加很多。
　　 钙/钙调素的抑制剂W-7 被普遍用在动物模型上来抑制心律不齐，为了弄清W-7作用机制我们比较了W-7和KN-93(钙/钙调素依赖性蛋白激酶II的抑制剂)对Kv4.3 通道的作用。结果显示W-7 是电压依赖的通道孔的阻断剂，而KN-93不是。W-7的作用不仅是阻断了钙/钙调素依赖性蛋白激酶II的活性，可能还与其它酶有相互作用。
　　 蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)1977年被发现，之后证明它参与了许多细胞内信号转导的过程，如增殖、分化、分泌以及凋亡等。蛋白激酶C的激活剂PMA和PKC对Kv4.3-S和Kv4.3-L 关闭态失活有相反作用。点突变的实验结果证明Kv4.3-LC端多出的19个氨基酸中存在的公认的磷酸化位点T504 在调节通道的关闭态失活中扮演重要角色，并且是PMA对Kv4.3-S和Kv4.3-L 关闭态失活的不同作用的原因。PMA对Kv4.3 通道的调控作用是通过增加PKC的活性来实现的。C末端的磷酸化位点在调节Kv4.3 通道的关闭态和开放态失活中起重要作用。

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