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低钾型周期性麻痹的临床特点及散发病例中CACNA1S和SCN4A基因筛查

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第1章 前 言

第2章 材料与方法

2.1 研究对象

2.2 试剂和仪器

2.3 研究方法

第3章 结 果

3.1 临床特点

3.2 CACNA1S、SCN4A基因筛查结果

第4章 讨 论

4.1 临床特点

4.2 CACNA1S、SCN4A基因筛查

第5章 结 论

参考文献

综述：低钾型周期性麻痹与CACNA1S基因相关的研究进展

硕士期间发表的论文

硕士期间参与的课题

致谢

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摘要

【研究背景】：
　　低钾型周期性麻痹（Hypokalemic periodic paralysis, HOKPP）是一种以周期性发作的弛缓性肌无力为特点的涉及离子通道功能异常伴血钾降低的遗传性肌肉疾病，包括原发性低钾型周期性麻痹（ Primary hypokalemic periodic paralysis, PHOKPP）与继发性低钾型周期性麻痹（Secondary hypokalemic periodic paralysis, SHOKPP），而PHOKPP包括家族性低钾型周期性麻痹（Familial hypokalemic periodic paralysis, FPP）及散发性低钾型周期性麻痹（ Sporadical hypokalemic periodic paralysis, SPP），我国以SPP为主。现已证实HOKPP与多种基因突变相关，据西方国家统计，编码人类骨骼肌电压门控钙通道 a1亚单位基因（Calcium channel Voltage-dependent L type alpha, CACNA1S）和编码人类骨骼肌电压门控钠通道 a亚单位基因（Sodium channel Voltage-dependent typeⅣalpha, SCN4A）是最常见的突变基因。我国以SPP为主，但目前对于SPP遗传学的研究较少。
　　【目的】：
　　探讨HOKPP患者的临床特点及SPP患者的基因突变特点。
　　【方法】：
　　一、临床资料的收集
　　连续收集2013年1月-2016年12月在南华大学附属南华医院确诊为HOKPP的患者114人，并根据血钾浓度的高低，分为重度低钾组（血钾<2.5 mmol/l）、中度低钾组（血钾2.5 mmol/l-3.0 mmol/l）、轻度低钾组（血钾>3.0 mmol/l）。记录患者的一般情况（年龄、性别、病因、发病次数、发病诱因、伴随症状）、体格检查（肌力、肌张力、腱反射）、辅助检查（肌酶、电解质、血糖、炎性指标、心电图、肌电图）、治疗情况（补钾量、缓解时间、出院时间）。
　　二、基因测序
　　应用PCR和DNA测序技术，对48例SPP患者的CACNA1S、SCN4A基因全部外显子扩增测序分析，将发现的突变位点与基因库中的参考序列进行对比，并同时进行100例正常人对照，以明确该位点突变是否为多态性位点或者新发现突变。若确认为新发现的突变后，再对其父母的相应位点进行检测，以明确该突变是否为新生突变或者遗传性突变。
　　【结果】：
　　1.临床特点分析：1）一般情况：114名 HOKPP患者，发病年龄为（38.1±1.4）岁，以SPP最多见，男性占81.6%，重度低钾组中男性发病率更高、发病年龄更轻。2）临床表现：所有患者均表现为肌无力，以四肢对称性受累为主，下肢重于上肢，肌力与血钾浓度呈正性相关。3）辅助检查：HOKPP患者肌酸激酶（ Creation kinase, CK）、肌红蛋白（Myoglobin, MB）高于正常水平，重度低钾组与轻中度低钾组相比，CK、MB、肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme-MB, CK-MB）更高。血糖、白细胞计数（White Blood Cell, WBC）、中性粒细胞比率（Neutrophil percentage, N%）、C反应蛋白（Creactive protein, CRP）均高于正常水平；中重度低钾组较轻度低钾组血糖高；重度低钾组与轻中度低钾组相比， WBC、N%更高。肌电图检查率低（9.6%），均未见肌源性损害。低钾时异常心电图占44.3%，但血钾水平与异常心电图的出现率无相关。
　　2.基因突变特点：48例SPP患者中CACNA1S基因上发现4个多态性位点改变（c.597C>T/p.I199I、c.2748C>T/p.H939H、c.3822C>T/p.I1274I、c.5399T>C/p.L1800S）；SCN4A基因上发现3个多态性位点改变（c.366C>T/p.R122R、c.1570A>G/p.S524G、c.2289C>T/p.I763I）和一个杂合错义突变（c.1288A>G/p.I430V），该错义突变保守性高，为新生突变，正常人对照无改变，可能具有致病性。
　　【结论】：
　　1. HOKPP患者发病时多为中重度低钾，男性多发，四肢肌力对称性受累多见，肌酶升高以CK为主，CK、CK-MB、MB与血钾浓度负相关。
　　2. SPP患者中发现SCN4A基因新发突变位点c.1288A>G/p.I430V，该突变可能具有致病性。

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