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基于SLCO1B1和ABCG2突变对中国男性健康人群应用瑞舒伐他汀钙的影响

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摘要

第一章 中国汉族人群中SLCO1B1，ABCG2常见突变的频率分布和连锁分析

摘要

1 前言

2 材料和方法

3 结果

4 讨论与结论

第二章 SLCO1B1，ABCG2遗传多态性对瑞舒伐他汀钙的药代动力学影响

摘要

1 前言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

参考文献

综述

致谢

攻读学位期间主要成果

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摘要

瑞舒伐他汀钙是目前应用最新、有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，在临床中普遍应用于预防和治疗心血管疾病，取得了良好的效果，但长期使用发生肌病、横纹肌溶解症等不良反应的危险性增加，有很多因素可以导致这种现象的发生，其中遗传药理学因素是十分重要的一个原因。由于瑞舒伐他汀在体内只有10％被CYP450酶代谢，大部分是原形排泄，所以负责转运它的转运体OATP1B1、BCRP将会很大程度的影响其在体内的药物分布，从而影响其药物代谢学参数，进而影响到药物效应学的发挥。
　　 OATP1B1由位于染色体12p12的SLCO1B1编码，主要存在于人体肝脏的基底外侧膜，主要承担将多种内源性和外源性物质由血转运至肝脏，可转运他汀类药物（匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀等）、苄青霉素、甲氨蝶呤、利福平、卡泊芬净、替莫普利、颉沙坦、伊立替康等多种药物。SLCO1B1具有高度的遗传多态性，目前研究发现有功能意义改变的突变位点521T＞C和388A＞G，在很多报道中都影响了SLCO1B1底物药物的药代动力学参数。
　　 BCRP由位于4q22染色体上的ABCG2编码，主要表达在小肠、直肠、肝脏、肾脏、干细胞、卵巢、乳腺、脑、心脏以及肿瘤细胞中，能够调节转出多种外源性和内源性物质，拓扑替康、匹伐他汀、雌激素、瑞舒伐他汀、吉非替尼、柔毛霉素、伊马替尼、舒尼替尼、米托蒽醌、奥美沙坦等。尽管发现很多突变位点，但在体内体外证实有功能意义改变的位点很少，其中421C＞A的突变位点是最重要的一个突变位点，能够降低转运体的转出功能，在很多报道中很大程度的影响了底物药物的药物代谢学参数，甚至是出现不良反应的重要原因。
　　 为此，本实验的主要研究目的是了解SLCO1B1、ABCG2的常见突变对瑞舒伐他汀钙的药代动力学参数的影响。
　　 本研究所取得的主要研究结果:
　　 1.在较大规模的中国人群中调查了3中突变SLCO1B1T521C，SLCO1B1 A388G，ABCG2 C421A的频率，分别为10.5％、71.6％、31.6％，
　　 2.SLCO1B1、ABCG2的常见突变能够影响瑞舒伐他汀钙中国健康男性的药代动力学参数，为瑞舒伐他汀钙个体化给药提供理论和实验依据。

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