1.p38对COX-2转录后调控的作用与胰岛β细胞功能关系的研究;2.萤光素酶报告基因分析转录后调控元件方法研究

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1型糖尿病是一种由T细胞介导的自身免疫性疾病，以胰岛β细胞的选择性损伤为特征。近年来，对于该病发病机制的研究已取得了很大进展。结果表明，细胞因子可以导致胰岛β细胞损伤和细胞毒性。深入研究胰岛β细胞功能障碍的原因和机制，对于了解1型糖尿病的发病机理和提高胰岛移植的成功率具有重要意义。环加氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是体内催化花生四烯酸合成前列腺素类物质的关键酶，在炎症、肿瘤和糖尿病的发生发展过程中发挥着极其重要的作用。研究发现COX-2主要代谢产物PGE2具有抑制胰岛β细胞分泌胰岛素的功能，被认为是1型糖尿病胰岛β细胞发生功能障碍的重要环节。有关它的表达调控研究很多，但仍有一些机制如转录后调控方式尚未被阐明。我们的初步研究发现，p38激酶活性参与了COX-2基因的转录后调控。我们以胰岛β细胞HIT-T15为研究模型，用IL-1β和p38抑制剂SB203580处理细胞，检测当p38的活性受抑制时，COX-2的mRNA、蛋白质水平以及活性的变化。我们发现在HIT-T15细胞中，IL-1β可通过p38增强COX-2 mRNA的稳定性，从而上调COX-2的蛋白表达，进一步导致胰岛β细胞发生功能障碍。进一步实验表明，IL-1β很可能通过p38通路激活了RNA结合蛋白HuR从而影响COX-2转录后调控。萤光素酶报告基因技术已广泛应用于3’非翻译区(3’untranslatedregion 3’UTR)上调控元件的分析鉴定。我们通过在两种胰岛β细胞系Rin m5F和NIT-1细胞中瞬时转染萤光素酶报告基因相关质粒的方法首次发现不仅相关调控元件可影响萤光素酶的活性，即使在该报告基因质粒相同位点插入随机序列片段，也可下调萤光素酶活性，下调程度与所插片段长度成正相关。这一结果表明，对于之前通过上述方法所报道的一系列转录调控元件的性质、功能等结论重新进行研究分析是必要的。

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作者
王林涛;
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作者单位

南京医科大学;

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授予单位南京医科大学;
学科生物化学与分子生物学
授予学位博士
导师姓名韩晓;
年度 2008
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类糖尿病;
关键词
糖尿病; 胰岛β细胞; 环加氧酶-2; p38激酶; 萤光素酶; 报告基因; 调控元件方法;

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