负载吉西他滨的红细胞载药系统的建立及体外抗肿瘤作用评价

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研究背景:
　　将抗肿瘤药物通过载体靶向运送至肿瘤组织后再释放，是降低药物毒副作用，减少用药剂量，增强药物在局部药效的有效办法。自体血液中分离的红细胞有作为药物载体的潜能，具有较好的安全性、有效性和易耐受性。吉西他滨（2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷），是一种临床广泛使用的经典化疗药物，常应用于非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌和甲状腺癌等的治疗，尤其在局部晚期或转移性胰腺癌、膀胱癌中。但是，其在临床使用过程中，仍具有生物利用度低、毒副反应明显，易产生获得性耐药等局限性。
　　研究目的:
　　1、改良已有建立载体红细胞的方法，通过计算载药率寻找用载体红细胞包载吉西他滨的最佳载药条件。
　　2、评价载药过程对载体红细胞膜结构和功能的影响;评价载吉西他滨红细胞在体外低温贮存的稳定性;评价载体红细胞对包载的吉西他滨的缓释能力。
　　3、以裸药吉西他滨作为对照组，用人肺腺癌细胞株A549及人胰腺癌细胞株BxPC-3评价载吉西他滨红细胞的抗肿瘤作用。
　　研究方法:
　　1、用低渗膨胀-高渗再封技术来建立负载吉西他滨的红细胞载药系统，包载过程中设定不同的吉西他滨浓度及再封时间，通过用2种方法计算载体红细胞对吉西他滨包载率来寻找最佳载药条件。
　　2、通过对比红细胞载药前后的形态变化及渗透脆性变化来评价载药过程对红细胞膜结构和功能的影响。将载吉西他滨红细胞的PBS悬液置于4℃环境中，每天检测上清液中吉西他滨的药物浓度，同时观察红细胞形态，评价载吉西他滨红细胞的贮存稳定性。将载吉西他滨红细胞置于透析袋中，放置在37℃的PBS液中，每间隔一定时间检测透析袋外液中吉西他滨的药物浓度，绘制“时间-药物浓度”曲线，观察载体红细胞对包载的吉西他滨的释放情况。
　　3、用MTT法评价载吉西他滨红细胞的细胞增殖抑制作用。将不同吉西他滨浓度的载吉西他滨红细胞作用于人肺腺癌细胞株A549及人胰腺癌细胞株BxPC-3，作用24小时及48小时后测定OD值，计算细胞增殖抑制率，对比同等浓度裸药吉西他滨作用于A549及BxPC-3细胞24小时及48小时后的细胞增殖抑制率。
　　研究结果:
　　1、用低渗膨胀-高渗再封的技术建立负载吉西他滨的红细胞载药系统，能获得的最大载药率约为73.8％。
　　2、高倍镜下观察载吉西他滨前后载体红细胞的瑞氏染色血细胞涂片，红细胞形态无明显变化，对比载吉西他滨前后载体红细胞的渗透脆性曲线无统计学差异。载体红细胞对包载的吉西他滨能稳定释放，48小时后释放率接近100％。
　　3、载吉西他滨红细胞作用于A549细胞24小时后对比裸药吉西他滨组，仅在吉西他滨浓度为780ng/ml时，载吉西他滨红细胞的细胞增殖抑制作用强于裸药吉西他滨(P＞0.05);作用48小时后载吉西他滨红细胞对细胞的增殖抑制作用较裸药吉西他滨的优势进一步增加，尤其在吉西他滨浓度为780ng/ml时，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。载吉西他滨红细胞作用于BxPC-3细胞24小时后对比裸药吉西他滨组，载吉西他滨红细胞的细胞增殖抑制作用稍强于裸药吉西他滨;作用48h后载吉西他滨红细胞对细胞的增殖抑制作用较裸药吉西他滨的优势进一步增加，尤其在吉西他滨浓度为0.78ng/ml时(P＜0.05)。
　　研究结论:
　　1、低渗膨胀-高渗再封技术能建立负载吉西他滨的红细胞载药系统，包载率能达到73.8％左右。包载过程对载体红细胞膜的结构和功能的影响无显著统计学意义。
　　2、载吉西他滨红细胞能在4℃环境中稳定保存至少7天。载体红细胞能在37℃环境中缓慢释放包载的吉西他滨，48小时后释放率接近100％。
　　3、作用48小时后载吉西他滨红细胞在体外对人肺腺癌细胞株A549及人胰腺癌细胞株BxPC-3的细胞增殖抑制作用强于裸药吉西他滨，且该作用可能有时间依赖性。

著录项

作者
席芸;
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作者单位

东南大学;

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授予单位东南大学;
学科临床医学
授予学位硕士
导师姓名钱晓萍,刘宝瑞;
年度 2014
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类抗肿瘤、抗癌药物;
关键词
载吉西他滨; 红细胞载药系统; 体外抗肿瘤作用; 缓释能力;

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