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中国汉族人群Y染色体微缺失及部分缺失与男性不育的相关性研究

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前言

第一部分：Y染色体微缺失及AZFc区部分缺失与男性不育关联的分子流行病学研究

第二部分：AZFc区部分缺失人群相关基因拷贝缺失与男性不育关系的研究

附录

致谢

综述

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摘要

已婚育龄男性中不育症的发病率高达10％～15％。男性不育主要表现为精子的数量减少、形态和动力的异常。大约50～60％男性不育患者的病因是明确的，例如：精索静脉曲张，输精管阻塞，隐睾等。排除以上因素的不育为原发不育。自Tiepolo等发现“无精子症因子”以来，Y染色体微缺失被认为是原发性男性不育的重要原因，并成为男性不育研究的热点。“无精子症因子”分布于Y染色体长臂的三个不同区域，被称为AZFa，AZFb和AZFc。经过全球范围内的研究发现，大概有10％的无精和少精患者存在这种缺失。其中，大约80％表现为AZFc缺失。另外，SZFc的睾丸表型多种多样，患者的精子密度的波动范围也很大。这些微缺失虽然不会引起受精和胚胎发育的异常，却使男性子代继承了不育的风险性。除此之外，最近研究发现AZFc区部分缺失，例如b2/b3，gr/gr等同样有这种危害。本课题采用病例对照研究设计，开展了以医院为基础的男性不育分子流行病学研究，重点研究中国汉族人群Y染色体微缺失及部分缺失同男性不育的相关性。 第一部分：Y染色体微缺失及AZFc区部分缺失与男性不育关联的分子流行病学研究 本研究通过较大样本量的病例对照研究(164名原发无精病人，78名原发少精病人，209名不明原因的不育患者和248名对照)，对中国汉族人群中Y染色体微缺失的发生情况进行评价，以及对AZFc区部分缺失与男性不育之间关系进行探讨。 通过应用多重PCR技术，分析Y染色体上特定的序列标记位点(sequence tagged site，STS)，确定Y染色体微缺失和AZFc区部分缺失的类型。结果如下： 1．在242例生精障碍患者中(包括原发无精和少精病人)，共发现24例Y染色体微缺失患者，缺失率为9.9％；在随机抽取的50名不明原因不育患者和50名对照中，未发现Y染色体微缺失患者。24名微缺失患者的缺失类型为：5例AZFa缺失，1例AZFb易缺失，12例AZFc缺失，2例AZFbc缺失(AZFb+AZFc缺失)和4例AZFabc缺失(AZFa+AZFb+AZFc缺失)。其中4例AZFc缺失患者为原发少精病例，其他全为原发无精病例。 2．通过多重PCR，分析所有研究对象AZFc区三种部分缺失(gr/gr，b2/b3和b1/b3)的缺失情况。在排除Y染色体微缺失的生精障碍患者中(242-24=218例)共发现35例(16.1％)部分缺失患者，包括15例(6.5％)gr/gr缺失、20例(8.7％)b2/b3缺失和0例b1/b3缺失；在209例不明原因不育患者中共发现33例(15.8％)部分缺失患者，包括15例(7.2％)gr/gr缺失、18例(8.6％)b2/b3缺失和0例b1/b3缺失；在248例对照中共发现27例(10.9％)部分缺失患者，包括19例(7.7％)gr/gr缺失、8例(3.2％)b2/b3缺失和0例b1/b3缺失。其中，b2/b3缺失在不育和生育人群中的发生率差异具有显著性(OR=2.93；95％CI 1.34-6.39)；gr/gr与b1/b3缺失未发现这种差异。 上述结果表明，b2/b3缺失可以增加男性不育发生的风险(OR=2.93；95％CI 1.34-6.39)。 第二部分：AZFc区部分缺失人群相关基因拷贝缺失与男性不育关系的研究 本研究通过分析AZFc区部分缺失患者(包括gr/gr和b2/b3缺失患者)精子生成相关的DAZ基因和CDY1基因拷贝缺失情况，对不同的基因拷贝缺失类型同原发性精子生成障碍之间的相关性进行探讨。 通过应用RFLP(restriction fragment length polymorphism)，分析Y染色体上特定的SFV(sequence family variant)，确定DAZ基因和CDY1基因拷贝缺失的具体类型。在gr/gr和b2/b3缺失患者中均发现了四种基因拷贝缺失类型：DAZ1/2+CDY1a，DAZ1/2+CDY1b，DAZ3/4+CDY1a,和DAZ3/4+CDY1b。具体结果如下： 1.49例gr/gr缺失患者的基因拷贝类型为：10例DAZ1/2+CDY1a，21例DAZ1/2+CDY1b，16例DAZ3/4+CDY1a帮2例DAZ3/4+CDY1b。各种类型在生精障碍组，不明原因不育组以及正常对照组中的发生率相近，未发现显著性差异。 2.46例b2/b3缺失患者的基因拷贝类型为：2例DAZ1/2+CDY1a，1例DAZ1/2+CDY1b，35例DAZ3/4+CDY1a和8例DAZ3/4+CDY1b。其中，在DAZ3/4+CDY1a患者中，包括16例(7.3％)生精障碍患者，13例(6.2％)不明原因不育患者以及6例(2.4％)正常对照；在DAZ3/4+CDY1b患者中，包括4例(1.83％)生精障碍患者，4例(1.91％)不明原因不育患者以及0例(0％)正常对照。统计分析显示b2/b3缺失患者中DAZ3/4+CDY1a型在不育和生育人群中的发生率差异具有显著性(OR=2.78，95％CI 1.13-6.78)。 3.综合分析95例部分缺失患者，其基因拷贝缺失类型为：12侈DAZ1/2+CDy1a，22例DAZ1/2+CDY1b，51例DAZ3/4+CDy1a和10例DAZ3/4+CDY1b。各种类型在生精障碍组，不明原因不育组以及正常对照组中的发生率相近，未发现显著性差异。 上述结果表明，b2/b3缺失增加男性不育发生的风险可能与DAZ3/4+CDY1a型以及DAZ3/4+CDY1b型有关(OR=2.78，95％CI1.13-6.78)；不同的基因拷贝缺失类型同原发性精子生成障碍之间未见显著相关性。

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