MiR-125b在急性髓系白血病中的表达、甲基化态势及在髓系白血病细胞中的功能学研究

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目的：探究急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者中miR-125b基因的表达情况、甲基化水平并进一步分析其临床意义；探究miR-125b在髓系白血病细胞中的生物学意义。
　　方法：应用实时定量PCR（real-time quantitative PCR，RQ-PCR）方法检测33例正常人与114例AML患者骨髓单个核细胞中miR-125b的转录本水平。应用甲基化特异性PCR（Methylation-specific PCR，MSP）技术对miR-125b启动子的甲基化水平进行检测，应用亚硫酸盐测序（Bisulfite sequencing PCR，BSP）方法进行验证；以质粒为载体，构建稳定过表达miR-125b的白血病细胞株K562，通过细胞计数法与流式细胞术等方法检测miR-125b对白血病细胞增殖、生存、凋亡等生物学功能的影响；通过检测细胞对地西他滨药物的半数抑制浓度（Inhibitory concentration50%，IC50）和加入地西他滨药物处理后细胞生存实验探讨miR-125b参与白血病细胞对地西他滨耐药性作用。
　　结果：44/114例（38.6%）AML患者存在miR-125b的过表达，与33例对照组相比，有显著统计学差异（P<0.01）。MiR-125b高、低表达组与患者的性别、血红蛋白量、血小板计数、10种基因突变等均无统计学差异（P>0.05）。但 miR-125b高表达组的患者年龄小于miR-125b低表达组（P=0.05），外周血白细胞计数与原始细胞计数低于 miR-125b低表达组（P=0.041和 P=0.016）。MiR-125b高、低表达组间的 FAB分型、WHO分型、不同核型以及染色体危险程度分型比较差异均有统计学意义（P<0.05）。在FAB-M3型患者中，miR-125b表达量显著高与对照组，差异有显著统计学意义（P<0.01）。与其他亚型分组[29%（28/97）]比较，M3型分组中miR-125b高表达的频率显著升高[94%（16/17）]（P<0.01）。而在非M3患者（non-M3-AML）中，miR-125b的表达水平与年龄、性别、血红蛋白量、外周血白细胞计数、血小板计数、染色体分组及10种基因突变等差异均无统计学意义（P>0.05）。在总体AML患者中，miR-125b高表达组的化疗后完全缓解（complete remission，CR）率高于 miR-125b低表达组（分别为59%和34%，P=0.017）。在non-M3-AML患者中 miR-125b高、低表达组间的 CR无统计学意义（P>0.05）。Kaplan-Meier生存分析显示 miR-125b高表达组患者的总体生存时间（overall survival，OS）高于 miR-125b低表达组（中位数分别为13个月和6个月，P=0.046）。然而，Cox多因素分析表明总体AML患者中miR-125b表达并非是一个独立的预后因素（P=0.213）。在non-M3-AML患者与正常核型AML（cytogenetically normal AML，CN-AML）患者中，miR-125b高、低表达组间的OS均无统计学差异（P>0.05）。miR-125b在对照组与AML患者之间启动子甲基化状态无统计学差异（P>0.05）。
　　基因转染技术获得稳定过表达miR-125b的K562白血病细胞株。体外细胞功能学实验证明miR-125b促进K562白血病细胞的增殖、生存能力，抑制K562白血病细胞的凋亡。细胞对地西他滨药物的IC50和加入地西他滨药物处理后细胞生存曲线表明miR-125b并没有改变K562细胞对地西他滨药物的反应性。
　　结论：① MiR-125b的过表达是AML中一个常见的分子事件，并且与FAB-M3型AML患者密切相关。② MiR-125b过表达与AML患者预后无关。③ AML患者中miR-125b启动子无异常甲基化，miR-125b表达水平不受其启动子甲基化调控。④MiR-125b促进白血病细胞K562增殖、生存能力，抑制其凋亡能力。⑤ MiR-125b没有改变K562细胞对地西他滨药物的反应性。

著录项

作者
王语欣;
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作者单位

江苏大学;

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授予单位江苏大学;
学科内科学
授予学位硕士
导师姓名钱军;
年度 2017
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类白血病;
关键词
急性髓系白血病; MiR-125b基因; 基因甲基化; 临床意义;

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