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【6h】

外源性一氧化碳释放分子(CORM-2)对脂多糖刺激后血小板α颗粒释放的抑制作用及分子机制

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背景：
　　脓毒症(Sepsis)是指机体由于感染的失控反应所导致的全身性炎症反应综合征(Systemic InflammatoryResponse Syndrome,SIRS)，进一步可发展为威胁生命的多脏器功能不全综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS)，已成为临床危重症主要死亡原因之一。脓毒症时会发生凝血系统活化，并促进血栓的形成与发展。血小板α颗粒的释放在脓毒症凝血紊乱中发挥重要作用。我们前期研究证实一氧化碳释放分子-2(CO-releasing Molecules-2,CORM-2)能显著抑制LPS刺激下血小板的黏附、聚集、释放功能。但未见关于CORM-2对脓毒症血小板α颗粒释放的影响的相关研究。
　　方法：
　　采集健康人静脉血，建立血小板LPS刺激模型，并使用CORM-2进行干预。酶联免疫吸附法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay, ELISA）检测血小板α颗粒内容物血小板衍化生长因子(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)和基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMP)等。流式细胞术检测P-选择素和整合素αIIbβ3的表达。免疫荧光显微镜（ Immunofluorescence Microscope）和透射电子显微镜（ Transmission Electron Microscope, TEM）下观察血小板α颗粒的分布。免疫蛋白印迹（Western Blotting, WB）检测血小板的关键信号分子蛋白激酶Cθ(Protein Kinase Cθ, PKCθ)、Munc18a及其磷酸化的表达。免疫沉淀反应检测血小板中Munc18a与可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（ Soluble N-ethylmaleimide-sensitive Factor Attachment Protein Receptor, SNARE）蛋白之间的相互作用。
　　结果：
　　研究显示LPS刺激后血小板α颗粒与血小板胞浆膜的融合增加，并促进α颗粒内容物的释放；CORM-2能够有效抑制血小板α颗粒与胞浆膜的融合和α颗粒内容物的释放。进一步研究发现LPS刺激后血小板整合素αIIbβ3的表达增加，给予CORM-2干预后，整合素αIIbβ3的表达减低。同时LPS刺激后血小板PKCθ和Munc18a的磷酸化水平显著增加，以及SNAREs复合体形成增加，血小板α颗粒释放增加。CORM-2干预后血小板PKCθ和Munc18a的磷酸化水平以及SNAREs复合体的形成均被抑制。
　　结论：
　　LPS刺激后血小板α颗粒的释放增加；CORM-2能够有效抑制血小板α颗粒的释放，其机制可能涉及整合素αIIbβ3介导的PKCθ/Munc18a信号途径的激活。

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