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高通量基因测序在胃肠道恶性肿瘤中的临床意义

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引言

资料与方法

1.一般资料

2.方法

3.评价指标

4.随访

5.统计学分析

结果

1.胃癌临床病理特征与基因的相关性分析

2.肠癌临床病理特征与基因的相关性分析

讨论

一、胃癌临床特征与相关基因

二、肠癌临床病理特征与相关基因

三、总结与展望

结论

参考文献

综述:胃肠道恶性肿瘤与相关基因的研究

中英文对照缩略词表

致谢

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摘要

【目的】：
　　本文旨在分析胃肠道恶性肿瘤患者高通量基因测序的相关基因与其临床病理特征的关系，以此探究基因测序在胃肠道恶性肿瘤中的发生、发展、诊断和预后方面的临床意义。
　　【方法】：
　　回顾性分析自2011年9月1日至2016年9月30日至苏州大学附属第一医院诊治的79例胃肠道恶性肿瘤患者，其中胃癌32例，男性23例，女性9例；年龄在32岁至74岁之间，中位年龄为61岁；肠癌47例，男性22例，女性25例，年龄在27岁至72岁之间，中位年龄为59岁，均有病理检查，诊断明确，通过高通量基因测序方法检测所收集患者的全血，分析基因测序结果与临床病理特征的相关性，研究其关系及临床意义。
　　【结果】：
　　1.在胃癌中
　　（1）APC基因在性别和分期上有统计学差异（P<0.05），女性患者APC基因突变数4例,突变率为44.4％，显著高于男性APC基因突变率（8.7%）；IV期胃癌患者的APC基因突变率（41.7%）高于III期胃癌患者APC基因突变率（5.0%）。而IV期胃癌患者的 GSTP1基因的突变率（0.0%）显著低于 III期胃癌患者GSTP1的突变率（40.0%），其差别有统计学意义（P<0.05）。
　　（2）20例术后胃癌患者的临床病理特征中，病理分化程度与HER2基因、CCEN1基因、TYMS基因、GSTP1基因及CYP3D6基因的突变有密切关系，低分化癌与中-低分化癌在上述五种基因突变率上有统计学差异（P<0.05）。中-低分化癌的HER2基因突变率88.9%、CCEN1基因突变率44.4%、TYMS基因突变率66.7%、GSTP1基因的突变率66.7%均高于低分化癌的四种基因突变率，而中-低分化癌的CYP3D6基因突变率（0.0%）显著低于低分化癌的突变率（45.5%）。另外，术后患者脉管内有无癌栓与UGT1A1基因和GSTM1基因的突变也有统计学差异（P<0.05），脉管内有癌栓患者的UGT1A1基因突变率（100.0%）、GSTM1基因突变率（80.0%）较高。
　　（3）TP53基因与是否有肝转移有统计学意义（P<0.05），有肝转移患者突变率（100.0%）高于无肝转移突变率（52.0%）。
　　（4）32例胃癌患者的中位PFS为8.8个月，中位OS为9.0个月。经过统计分析发现，APC基因的突变在无进展生存期方面（PFS）有统计学差异（P<0.05），无APC基因突变的患者PFS较长，但该基因在对总生存期（OS）无统计学差异（P>0.05），TP53基因的突变与胃癌PFS和OS均有统计学差异（P<0.05），无TP53基因突变的患者中位生存期较长。其余基因在胃癌患者的 PFS和 OS方面均无统计学差异(P>0.05)。
　　2.在肠癌中
　　（1）APC基因突变与性别之间的差异有统计学意义（P<0.05），且男性肠癌患者的APC基因突变率为72.7%，明显高于女性患者（32.0%）。HRAS基因、XRCC1基因及 TYMS基因的突变率与病理类型有关，且有统计学意义（P<0.05）。HRAS基因在腺癌中基因未突变率为97.7%，较非腺癌中基因未突变率高，腺癌患者XRCC1基因和TYMS基因的突变率分别为23.2%和20.9%，明显低于非腺癌患者。此外，FAT1基因、ERCC2基因、CHEK2基因在病理分期上的差异有统计学意义（P<0.05），这三种基因在I-II期肠癌患者的突变率分别为44.4%、55.6%和33.3%高于III-IV期的突变率（2.6%、15.8%、2.6%）。另外，FAT1基因、ERCC2基因突变在肿瘤部位上也有统计学差异（P<0.05），右半结肠癌基因突变率分别为33.3%和50.0%显著高于左半结肠癌基因突变率2.9%、14.3%。
　　（2）在26例肠癌术后患者中，CDK12基因与BMPR1A基因在T分期上的差异有统计学意义（P<0.05），T2期的基因突变率为50.0%，较T3、T4期高。MLH1基因突变率与脉管内有无癌栓有统计学差异（ P<0.05），脉管内有癌栓的基因突变率（75.0%）较高。ERCC2基因和FAT1基因突变在 N分期上的差异有统计学意义（P<0.05），这两种基因在 N0期的基因突变率分别为50.0%和40.0%，较N1、N2期高。BLM基因和 DPYD基因突变在结直肠癌分化程度的差异上有统计学意义（P<0.05），低分化癌和中-低分化癌中的基因突变率分别为33.3%、55.6%，较中分化癌高。
　　（3）AMER1基因和ERCC2基因与是否有肺转移有统计学差异（P<0.05），有肺转移患者中，AMER1基因突变率为37.5%，ERCC2基因突变率为62.5%，高于无肺转移患者基因突变率。XRCC1基因和UGT1A1基因与是否有肝转移有统计学差异（P<0.05），有肝转移患者突变率为50.0%和56.3%，显著高于无肝转移患者。
　　（4）47例肠癌患者的中位PFS为10.5个月，OS为11.3个月。经统计发现，在肠癌高通量测序基因中，KRAS基因突变与肠癌患者的 PFS和 OS有统计学差异(P<0.05)，无KRAS基因突变的患者中位生存期较长；同时发现，GSTM1基因和NQO1基因的突变与肠癌患者的OS有统计学差异(P<0.05)，两种基因无突变的患者OS较长。其余基因突变与肠癌患者的PFS、OS无统计学差异（P>0.05）。
　　【结论】：
　　1.在胃癌中，APC基因、GSTP1基因、HER2基因、CCEN1基因、TYMS基因、CYP3D6基因、UGT1A1基因和GSTM1基因的突变与胃癌患者的性别、分期、分化程度、高危因素和远处转移临床病理特征有密切关系。无APC基因突变和无TP53基因突变的患者中位生存期较长。
　　2.在肠癌中，APC基因、HRAS基因、XRCC1基因及TYMS基因、FAT1基因、ERCC2基因、CHEK2基因、CDK12基因、BMPR1A基因、BLM基因、DPYD基因、AMER1基因、UGT1A1基因的突变与肠癌患者的性别、分期、病理类型、部位、分化程度、高危因素和远处转移临床病理特征有密切关系。KRAS基因、GSTM1基因和NQO1基因无突变的患者生存期较长。
　　通过高通量基因测序发现基因突变与胃肠道肿瘤临床病理特征及生存期方面有密切关系，有助于了解患者基因状态，并可能为靶向治疗提供新的指导和方法。

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