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【6h】

NAC对内质网蛋白SEl1L维持小鼠中枢神经系统功能的影响

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前言

参考文献

第一部分 NAC对SEl1L基因缺失小鼠中枢神经系统功能的影响及其机制

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

参考文献

第二部分 SEl1L基因敲除小鼠脑皮层神经原代细胞的形态与功能研究

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

参考文献

结论

创新性

综述 神经退行性疾病与内质网相关降解通路、SEl1L基因的关系

1. 错误折叠蛋白质的降解途径

2. 错误折叠蛋白与神经退行性疾病

3. SEl1L基因与内质网相关降解通路（ERAD）

参考文献

硕士研究生期间完成的论文

中英文对照缩略表

致谢

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摘要

目的：
　　1.探索内质网蛋白SEl1L(Suppressor/Enhancer of Lin-12-like)在维持小鼠正常中枢神经系统功能中的作用；
　　2.研究NAC(N-acetylcysteine，N-乙酰半胱氨酸)对SEl1L基因缺失诱导的神经退行性疾病的影响；
　　方法：
　　一.神经元特异性SEl1L基因敲除小鼠(NKO)，分为实验组(NKO)与野生型组(WT)，每组30只，雌雄各半。比较各组小鼠在出生后不同日龄的存活时间、体重及抓力、平衡协调性、运动、焦虑情绪等行为学指标，分别取各组小鼠的血清、脑组织，检测线粒体相关指标(ATP、MDA)。
　　二.以0.1g/ml的NAC（饮水中给药）分别喂食上述2组小鼠，比较分析不同日龄小鼠在行为学方面的差异，分析其线粒体功能(ATP、MDA)。
　　三.分别取NKO、WT组出生后1-3日龄小鼠的脑皮层神经原代细胞进行培养，到第14天终止培养。于不同培养时间，用MTT法检测神经原代细胞的活性；Incucyte Zoom测定其轴突伸展长度、分支数量；Seahorse法分析细胞线粒体相关功能。加入3种浓度的药物NAC(0.5μM组、5μM组、50μM组)，处理8天后，用MTT法检测神经原代细胞的活性；用试剂盒检测各组细胞ATP、MDA含量。
　　结果：
　　1.SEl1L对小鼠中枢神经系统生理活动的影响
　　与正常组相比，NKO组小鼠存活时间短、体重轻、平衡协调能力差、肌肉力量弱、运动能力差、焦虑情绪严重(P<0.001)；NKO组小鼠脑组织内ATP含量低，而MDA含量显著升高(P<0.001)。
　　2.NAC对SEl1L基因缺失小鼠生理功能的影响
　　经NAC处理后，NKO小鼠存活时间增加，平衡协调能力、肌肉力量、运动能力、焦虑情绪等行为学指标均有提高(P<0.05)，但与WT组比较仍存在显著差异(P<0.05)，经过NAC处理后体重没有明显变化(P>0.05)；经过NAC处理后的NKO组小鼠脑组织内ATP含量上升、MDA下降(P<0.01)；NAC对WT小鼠的行为及生理活动无明显影响(P>0.05)。
　　3.SEl1L基因缺失小鼠脑皮层中神经原代细胞的形态与功能研究
　　与正常小鼠相比，NKO小鼠脑皮层中神经原代细胞活性低、轴突缩短、轴突分支数量少、神经细胞体簇/团面积小，培养后期细胞出现死亡现象；Seahorse检测发现NKO组细胞线粒体功能损伤，细胞内ATP含量降低、而MDA升高(P<0.01)；经过NAC处理后，NKO小鼠脑皮层神经原代细胞活性、ATP含量均显著上升、而MDA下降明显(P<0.05)，其中5μM组最为显著，但与正常组相比差异不明显。
　　结论：
　　1.在体内体外实验中，SEl1L蛋白的缺失会影响小鼠平衡协调能力、肌肉力量及运动能力，降低小鼠脑皮层中神经原代细胞的活性、轴突长度、线粒体功能，证明SEl1L蛋白在维持中枢神经正常功能中是不可或缺，可为研究神经退行性疾病提供良好的动物模型。
　　2.NAC能明显提高SEl1L基因缺失小鼠运动水平、缓解焦虑情绪、增加肌肉力量等神经退行性疾病相关症状，延长患病小鼠的存活时间，改善脑组织中线粒体损伤，提高细胞活性。

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