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CD4+CD25+Treg和CD4+PD-1+T细胞亚群在HIV感染者/艾滋病人外周血的分布及其临床意义

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摘要

1．前言

1．1 艾滋病及其流行状况

1．2 HIV感染细胞的机制和过程

1．3 HIV感染后引起的免疫病理

1．4 CD4+CD25+调节性T细胞的作用机制

1．5．PD-1的分子结构与其配体的作用机制

2．材料与方法

2．1 材料

2．1．1 研究病例

2．1．2 健康对照组

2．2 试剂与设备

2．2．1 主要试剂

2．2．2 仪器

2．3 方法

2．3．1 标本的采集

2．3．2 T细胞亚群测定

2．3．3 CD4／CD8绝对计数

2．3．4 CD4+CD25+细胞、PD-1测定

2．3．5 统计学分析

3．结果

3．1 HIV感染患者外周血T细胞亚群表达紊乱

3．2 CD4绝对计数不同组间T细胞亚群表达不同

3．3 艾滋病患者外周血CD4+PD-1+T和CD4+CD25+Treg显著高表达

4．讨论

5．结论

参考文献

综述

攻读学位期间公开发表的论文

缩写词汇

致谢

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摘要

艾滋病（人类获得性免疫缺陷综合征）是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起，以人体免疫系统全面崩溃为特征的，病死率高且传播速度快的一种传染病。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统中起协调作用的CD4+T淋巴细胞被HIV破坏后其数量大幅度下降，人体由于失去抵抗能力而感染其他的疾病导致死亡。临床表现为机体抵抗疾病的能力逐渐下降，直到完全失去，最后病人死于一种或数种机会性感染疾病或者肿瘤。
　　在免疫系统中，CD4+CD25+调节性T细胞可通过细胞直接接触及分泌细胞因子等机制调节天然及获得性免疫系统的功能，控制针对自身抗原反应的T细胞过度生长，对于维持免疫耐受及稳态具有重要作用。HIV感染中持续抗原刺激、组织损伤及不成熟状态DC的产生等可诱导CD4+CD25+调节性T细胞产生，从而影响机体针对HIV的免疫应答。有研究表明，HIV感染可导致CD4+CD25+调节性T细胞数量的变化。
　　PD-1/PD-L介导负性协同刺激信号，主要表达于T、B和单核等淋巴细胞表面，发挥抑制免疫功能的作用。业已发现，T细胞活化除必须有抗原信号激发外还必须获得协同刺激信号。免疫细胞所获得的正性和负性协同刺激信号需要达到相对平衡以使免疫应答适时开启又能恰当终止。PD-1/PD-L途径介导的负性信号能有效抑制T、B细胞功能，在机体免疫应答后期的负性调节中发挥了至关重要的作用，并在肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫和感染性疾病的发生中具有重要的生物学意义。
　　本研究通过对艾滋病患者外周血进行CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+调节性T细胞的表达分析，并根据CD4+T细胞的绝对数进行了相关性的研究，从而探讨患者体内Treg比例、CD4+T细胞数量与HIV感染机率和病情进展的关系。与此同时，应用免疫荧光和单克隆抗体标记技术检测分析艾滋病患者外周血淋巴细胞表面PD-1分子的表达特性，探讨该负性协同刺激分子在介导艾滋病患者免疫功能中的生物学意义。
　　目的:分析HIV感染/艾滋病患者外周血中CD4+CD25+high调节性T细胞的变化及其与CD4+T细胞的绝对数的相关性，探讨其与HIV感染机率和病情进展的关系;分析HIV感染/艾滋病患者外周血淋巴细胞表面PD-1分子的表达特性，探讨该负性协同刺激分子在介导艾滋病患者免疫功能中的生物学意义。
　　方法:选择临床研究对象HIV感染患者100例，同时以20例健康献血员作为对照者，应用免疫荧光和单克隆抗体标记技术检测艾滋病患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+调节性T细胞的表达，比较不同组CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞占总淋巴细胞的百分比;并根据CD4+T细胞的绝对数不同进行分组，分析CD4+CD25+high、CD4+PD-1+的表达特性，从而探讨患者体内Treg比例、CD4+T细胞数量与HIV感染机率和病情进展的关系和艾滋病患者外周血淋巴细胞表面PD-1负性协同刺激分子在介导艾滋病患者免疫功能中的生物学意义。
　　结果:(1) HIV感染患者外周血T细胞亚群表达紊乱:流式结果显示白细胞中CD3+、CD8+T细胞表达均显著高表达于健康对照组(p＜0.0001)，CD4+T细胞则显著低表达于健康对照组(p＜0.0001);而淋巴细胞中CD4+、CD8+T细胞与对照组间均存在显著差异(p＜0.0001)，但CD3+T细胞表达与对照组无显著差异(p=0.4528);同样CD4+、CD8+T细胞在T细胞中的表达与对照组间有显著差异(p＜0.0001)。(2) CD4绝对计数不同组间的T细胞亚群表达不同:CD4绝对值＜200/μl、200-500/μl、＞500/μl三组间，CD3+T细胞表达无显著差异;CD4+、CD8+T细胞亚群在淋巴细胞中三组间的表达不同，CD4绝对值＜200/μl组与＞500/μl组间、200-500/μl组与＞500/μl组间有显著性差异(p=0.0184，0.0052;0.0002，0.0043);CD4绝对值＜200/μl组与200-500/μl组间，淋巴细胞中CD4+、CD8+T细胞亚群表达无显著差异(p=0.5474，0.5719)。(3)艾滋病患者外周血CD4+PD-1+T细胞和CD4+CD25+Treg显著高表达:艾滋病患者外周血CD4+、CD8+T细胞均显著高表达PD-1，与对照组有显著性差异(p＜0.0001); CD4+PD-1+high与对照组比较亦有显著差异(p＜0.005);检测组CD4+CD25+high Treg显著高表达于对照组(p＜0.0001)。CD4绝对值＜200/μl组和200-500/μl组的CD4+PD-1+均高于CD4绝对值＞500/μl组。CD4绝对值＜200/μl组CD4+CD25+high Treg分别与200-500/μl组、＞500/μl组有显著性差异(p=0.0003，0.0160)。CD4+PD-1+T细胞和CD4+CD25+highTreg表达与CD4绝对值成负性相关。研究结果表明艾滋病患者外周血淋巴细胞亚群、Treg和PD-1表达异常，细胞免疫功能紊乱，与HIV感染者疾病发展进程密切相关。
　　结论:在HIV感染/艾滋病患者外周血中CD4+CD25+high调节性T细胞的比例与CD4+T细胞的绝对数明显相关，患者体内Treg比例的增加是导致CD4+T细胞数量不足、HIV感染机率增加及病情进展的一个重要原因。此外，进一步的分析表明了负性共刺激分子PD-1在CD4+T细胞的表达与CD4+T细胞的绝对数也呈明显相关性，从而揭示了PD-1的增高表达是抑制CD4+T的又一个重要因素。综上所述，CD4+CD25+Treg及PD-1在CD4+T细胞上的表达增加与HIV感染/艾滋病患者外周血中CD4+T的绝对数呈负相关，可能是导致感染机率增加、影响病情进展的重要因素。

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