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壳核结构的空心氧化铁负载铁铂合金磁性纳米颗粒用于肿瘤靶向诊断、治疗及磁共振成像研究

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第一部分 壳核结构的空心氧化铁负载铁铂合金磁性纳米颗粒的制备及磁共振成像研究

1.材料和方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第二部分 叶酸靶向的空心氧化铁负载铁铂合金磁性纳米颗粒用于肿瘤靶向诊断及治疗

1 材料和方法

2 结果

3 讨论

4 小结

结论

参考文献

附图

综述

参考文献

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摘要

第一部分，壳核结构的空心氧化铁负载铁铂合金磁性纳米颗粒的制备及磁共振成像研究
　　目的：探讨壳核结构的空心氧化铁负载铁铂合金磁性纳米颗粒（FePt@Fe2O3）用于磁共振成像（magnetic response imaging，MRI）对比剂的可行性。
　　方法：①制备FePt@Fe2O3，采用高分子聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰后形成 FePt@Fe2O3-PEG并对其稳定性、表征及磁性特征进行研究。②通过 MTT比色法及乳酸脱氢酶（LDH）泄漏试验进行FePt@Fe2O3-PEG体外毒性研究。③将雌性 Balb/c小鼠皮下接种小鼠乳腺癌(4T1)细胞作为动物模型；经尾静脉注射FePt@Fe2O3-PEG后行小鼠MRI T2WI序列扫描，扫描时间点选择为1h、8h、24h；测量各时间点肿瘤组织的 T2信号强度，然后取出小鼠的肝脏、脾脏、肾脏、心脏、肺脏及肿瘤组织进行组织切片普鲁士蓝染色。④将注射有FePt@Fe2O3-PEG的小鼠各主要器官进行苏木精和伊红（HE）染色，并取小鼠的血液进行血常规及血生化分析。
　　结果：①透射电子显微镜下， FePt@Fe2O3是以 FePt为核心，Fe2O3为外壳的壳核结构纳米颗粒；经PEG修饰后，FePt@Fe2O3-PEG在不同生理溶液中均具有较好的稳定性；磁滞回线，标准零场冷却（ZFC）/场冷却（FC）测量均显示FePt@Fe2O3-PEG具有超顺磁性；②体外毒性试验显示FePt@Fe2O3-PEG在较高浓度时亦未见明显细胞毒性。③4T1小鼠模型尾静脉注射FePt@Fe2O3-PEG后，随着时间的推移，小鼠肿瘤区域的 T2信号逐渐降低；组织器官普鲁士蓝染色结果显示 FePt@Fe2O3-PEG主要聚集于小鼠的肝脏、脾脏及肿瘤组织。④组织切片HE染色、小鼠血常规及血生化结果显示FePt@Fe2O3-PEG无明显潜在生物毒性。
　　结论：FePt@Fe2O3-PEG是一种壳核结构的磁性纳米颗粒，其在生理环境下具有较好的稳定性和磁性特性。小鼠体内MR成像结果显示FePt@Fe2O3-PEG能降低肿瘤组织的 T2信号，而且体内外研究表明 FePt@Fe2O3-PEG没有明显的生物毒性，因此，本实验组合成的FePt@Fe2O3-PEG可以作为MRI的T2对比剂，用于肿瘤诊断。
　　第二部分，叶酸靶向的空心氧化铁负载铁铂合金磁性纳米颗粒用于肿瘤靶向诊断及治疗
　　目的：探讨叶酸（folic acid，FA）靶向的空心氧化铁负载铁铂合金磁性纳米颗粒用于肿瘤靶向诊断及治疗的可行性。
　　方法：①制备FePt@Fe2O3-PEG-FA；将相同铁浓度的FePt@Fe2O3-PEG-FA溶液和FePt@Fe2O3-PEG溶液分别与叶酸受体高表达的人表皮样癌（KB）细胞及叶酸受体低表达的人宫颈癌（HeLa）细胞孵育1h后，进行体外MR成像及细胞普鲁士蓝染色。②将抗肿瘤药物阿霉素（doxorubicin，DOX）装载于 FePt@Fe2O3-PEG上，形成FePt@Fe2O3-PEG-DOX，并与DOX、FePt@Fe2O3-PEG对比，进行体外细胞杀伤试验。③将FePt@Fe2O3-PEG-FA-DOX和FePt@Fe2O3-PEG-DOX分别与KB细胞及HeLa细胞孵育后通过MTT比色法比较两者杀伤肿瘤细胞的效果；并将两者分别与KB细胞及HeLa细胞孵育2h后，在共聚焦显微镜下观察DOX进入细胞的情况。
　　结果：①体外MRI结果显示FePt@Fe2O3-PEG-FA和FePt@Fe2O3-PEG均能降低细胞的 T2信号强度；对于 KB细胞， FePt@Fe2O3-PEG-FA的信号降低程度较FePt@Fe2O3-PEG显著（P<0.01），然而，对于HeLa细胞，两者的信号降低程度无明显差异；普鲁士蓝染色亦显示与FePt@Fe2O3-PEG-FA孵育的 KB细胞内可见大量铁颗粒沉积，而与FePt@Fe2O3-PEG孵育的KB细胞内铁颗粒沉积较少。②DOX装载实验显示随着加入DOX的量的增加，DOX装载率也不断增加；体外细胞杀伤试验显示FePt@Fe2O3-PEG-DOX与DOX有相似的细胞毒性，而FePt@Fe2O3-PEG则无明显毒性。③对于KB细胞，FePt@Fe2O3-PEG-FA-DOX杀伤效果较FePt@Fe2O3-PEG-DOX显著（p<0.05）；在共聚焦显微镜下观察，与 FePt@Fe2O3-PEG-FA-DOX孵育的 KB细胞内可见较强的DOX荧光，而与FePt@Fe2O3-PEG-DOX孵育的KB细胞内DOX荧光则较弱。
　　结论：FePt@Fe2O3-PEG-FA对KB细胞具有一定的靶向性，并可利用MRI进行监测，有效地实现MR对特定肿瘤的靶向诊断；此外，在该纳米材料上装载抗肿瘤药物（DOX），形成的FePt@Fe2O3-PEG-FA-DOX能有效杀死肿瘤细胞，而且对叶酸受体高表达的肿瘤细胞具有靶向性，从而实现了对特定肿瘤细胞的靶向治疗作用。

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