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柑橘类黄酮诺必擂停对荷瘤小鼠免疫功能的影响及其抗肿瘤作用研究

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前言

第一部分诺必擂停对Heps肝癌移植性实体瘤的抗肿瘤作用

第二部分诺必擂停对荷瘤小鼠免疫功能的影

综合讨论

结论

致谢

附录攻读硕士学位期间发表的综述与论文

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摘要

世界范围内肝癌发病率正呈逐年上升趋势，是威胁人类健康的第八大疾病，每年新发肝癌中42％出现在我国大陆，已占我国肿瘤死因的第二位。肿瘤的形成是一个正常细胞生长过程改变和基因改变的多因素、多阶段过程，机体免疫功能的异常，是肿瘤发生、发展的重要原因。研究发现，肿瘤患者都有不同程度的免疫功能低下状态，如脾脏异常变大，胸腺严重萎缩，T、B细胞增殖力下降，IL-2含量下降等，这也是导致肿瘤无限制增长和免疫逃避的一个重要因素。因此，正确评价荷瘤机体的免疫功能是研究抗肿瘤药物作用机制的重要方面。 近年，寻找高效低毒的天然抗癌药物与生物反应调节剂成为世界新药研发领域的热点。柑橘类果实是我国传统的中药材，一般以橘皮入药。诺必擂停(nobiletin)即是从芸香科植物橘及其栽培变种的果实中提取的一种类黄酮，化学结构：5,6,7,8,3′4′-六甲氧基黄酮(5,6,7,8,3′4′-hexamethoxyflavone)。国外众多研究证明诺必擂停对胃癌、肺癌、白血病等多种肿瘤细胞作用明显，但未见肝癌研究报道。国内其实验研究甚少，未见免疫方面研究报道。鉴于免疫机制在抗肿瘤方面的重要作用，本实验以Heps肝癌移植性实体瘤为模型，观察了NOB对肝癌生长、细胞凋亡，及对荷瘤小鼠免疫功能的影响，旨在为诺必擂停的药理学研究及临床应用提供一定理论依据。 衡量抗肿瘤疗效的最直接的指标是瘤重、抑瘤率。构建小鼠肝癌Heps实体瘤模型，末次给药后24h，处死小鼠，解剖剥离肿瘤称重，计算抑瘤率。诺必擂停三个剂量对肿瘤细胞均有显著的抑制生长作用，并呈一定的剂量-效应关系。与模型组比较差异显著(P＜0.01)，三次重复实验抑瘤率均在30％以上，显示了稳定的抗肿瘤活性。诱导肿瘤细胞凋亡是目前抗肿瘤药物的新靶点。我们观察了诺必擂停对肿瘤细胞形态学的影响，发现用药组肿瘤细胞凋亡明显，电镜下可见典型细胞凋亡形态变化，AO/EB双荧光染色法可区分凋亡与坏死细胞，进一步证实了这点，提示诺必擂停可诱导肿瘤细胞的凋亡，与国外报道结果一致。 抗肿瘤免疫以细胞免疫为主，细胞因子与CTL、NKC起协同抗肿瘤作用。我们取脾脏、胸腺及体重计算脾指数、胸腺指数；以迟发性超敏反应观察动物整体细胞免疫机能；MTT法检测ConA刺激T淋巴细胞增殖，LPS刺激B淋巴细胞增殖；乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测CTL、NKC杀伤活性；双抗体夹心ABC-ELISA法检测脾细胞诱生IL-2及腹腔巨噬细胞诱生TNF-α量；分光光度法测定血清溶血素。结果表明，诺必擂停各剂量组均可降低小鼠因荷瘤所致脾指数异常升高，使降低的胸腺指数明显升高，证明诺必擂停对荷瘤小鼠有免疫保护作用；提高荷瘤小鼠降低的迟发性超敏反应；明显增强了脾T、B淋巴细胞增殖反应；使脾细胞分泌IL-2及腹腔巨噬细胞分泌TNF-α量显著提高；CTL、NK细胞杀伤活性显著增强；血清溶血素水平提高。 综上所述，NOB对小鼠移植性实体瘤Heps肝癌有良好的抑制作用，其作用机制有：直接作用于肿瘤细胞，诱导凋亡；提高荷瘤小鼠特异性和非特异性细胞免疫功能及体液免疫功能；提高免疫细胞杀伤活性；促进抗肿瘤细胞因子分泌，协同作用共同抑制肿瘤细胞增殖。

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