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基于数学模型预测连续性肾脏替代治疗抗凝剂肝素合理剂量的研究

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前言

材料与方法

1. 研究对象

2. CVVH模式及材料

3. 观察指标及检测方法

4. CRRT治疗适应症及禁忌症

5. CVVH治疗肝素抗凝效果观察及分组

6. 研究方法

结果

1. 研究对象的一般临床资料

2. 抗凝良好组肝素合理剂量人工神经网络模型的建立

3.相关性分析

4. 三种方法预测肝素剂量的比较

5. CVVH肝素抗凝良好组与抗凝不良组比较

讨论

结论

参考文献

综述:连续性肾脏替代治疗的抗凝技术应用

附录

致谢

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摘要

目的：
　　连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)是在血液透析（hemodialysis）基础上发展而来的一种血液净化方式。目前各类研究报道对CRRT肝素抗凝的剂量推荐不尽相同，肝素抗凝应用仍以临床医师经验给药为主，因此CRRT肝素抗凝的精准治疗及个体化方案需要探讨。
　　方法：
　　选择2014年1月至2017年1月在大连医科大学附属第二医院肾内科接受连续性静-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration,CVVH）治疗应用普通肝素抗凝的543例患者。排除标准：
　　（1）存在咯血、消化道出血、脑出血、眼底出血、结膜出血、口腔粘膜出血、皮肤淤斑、月经增多等出血倾向；
　　（2）存在脑梗死、肺栓塞、心肌梗死、深静脉血栓等血栓塞性疾病；
　　（3）已应用抗凝药物治疗的患者。
　　收集所有研究对象的一般临床资料，包括性别、年龄、体重等；化验指标包括血红蛋白、红细胞比容、血小板、血小板分度宽度、血浆凝血酶原时间、凝血酶原活动度、血浆凝血酶原时间比值、血浆凝血酶原时间国际化标准比值、纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、D-二聚体、血清白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A、载脂蛋白B；记录肝素首剂剂量及肝素追加剂量。采用德国费森Fresenius床旁血滤机治疗，滤器为Fresenius聚砜膜AV600S，记录患者跨膜压、滤器下降压及回路静脉压情况，体外循环管路、滤器及静脉小壶凝血及机器报警情况。543例患者分为肝素抗凝良好组（489例）及肝素抗凝不良组（54例）；将抗凝良好组随机分为训练集（409例）和测试集（80例）进行人工神经网络模型的建立，同时对抗凝良好组建立多元线性回归模型。应用SPSS22.0统计软件进行数据分析和处理，P＜0.05具有统计学意义；应用metlab进行相关变量绘图；采用Anaconda软件Python3.4进行人工神经网络模型构建，对各类方法比较采用5%、10%、15%符合率及决定系数R2值。
　　结果：
　　1.本研究对抗凝良好组的肝素首剂剂量、肝素追加剂量分别与各变量建立人工神经网络模型，肝素首剂剂量预测值与抗凝良好组肝素首剂真实值相比，其5%符合率、10%符合率、15%符合率分别为41%，68%，83%；肝素追加剂量预测值与抗凝良好组肝素追加真实值相比，其5%符合率、10%,符合率、15%符合率分别为38%，60%，81%。
　　2.对抗凝良好组肝素首剂剂量、肝素追加剂量分别与22个变量进行双变量相关性分析，结果表明抗凝良好组肝素首剂剂量与性别、体重、Hb、HCT、PLT、PT%、APTT、ALB呈正相关，与年龄、PDW、D-d、PT、PT-R、PT-INR呈负相关（P<0．05），其中肝素首剂剂量与体重呈显著相关（相关指数 r=0.707，P＜0.01）；肝素追加剂量与性别、体重、PLT呈正相关，与年龄呈负相关（P<0．05）。
　　3.对肝素首剂剂量与体重、肝素追加剂量与体重分别建立一元线性回归（P＜0.01），肝素首剂剂量与体重决定系数R2为0.499，即拟合度为49.9%。肝素追加剂量与体重决定系数R2为0.082，即拟合度为8.2%。最终得出如下两个方程（1）（2）：
　　Y1=0.277×1+2.044（1）
　　（Y1为肝素首剂剂量，X1为体重）
　　Y2=0.023×1+3.783（2）
　　（Y2为肝素追加剂量，X1为体重）
　　4.对抗凝良好组的肝素首剂剂量、肝素追加剂量分别与22个变量进行多元线
　　性回归分析分别建立回归模型（P<0.01），肝素首剂剂量与变量决定系数 R2值为
　　0.560，即方程拟合度为56.0%。肝素追加剂量与多变量决定系数R2值为0.106，即
　　方程拟合度为10.6%。最终得到如下两个多元线性回归方程（3）（4）：
　　Y1=0.273×1+0.011×2-0.372×3-0.064×4+30121（3）
　　（Y1为肝素首剂剂量，X1为体重，X2为Hb，X3为D-二聚体，X4为Alb）
　　Y2=0.023×1+0.005×2+0.143×3-0.172×4+3.269（4）
　　（Y2为肝素追加剂量，X1为体重，X2为Hb，X3为TC，X4为APO-B）
　　5.对人工神经网络模型、多元线性回归模型及以体重为主的一元线性回归在预测性比较，各模型在肝素首剂剂量、肝素追加剂量预测值与抗凝良好组剂量真实值5%符合率、10%符合率、15%符合率及拟合优度 R2值相比，人工神经网络模型三项符合率及R2值均大于多元线性回归模型，多元线性回归模型三项符合率及R2均大于一元线性回归。
　　6.对肝素抗凝良好组、抗凝不良组比较发现，抗凝不良组肝素首剂剂量水平显著低于抗凝良好组（33.27±3.43 U/kg VS26.62±5.61 U/kg）（P<0．0l）；抗凝不良组肝素追加剂量低于抗凝良好组（10.01±1.87 U/(kg·h) VS8.02±2.39 U/(kg·h)）（P<0．05）。
　　结论：
　　1.人工神经网络模型及多元线性回归模型与传统方案相比，在制定连续性肾脏替代治疗肝素抗凝剂量方案上有更优越的预测性，且人工神经网络模型更为著。
　　2.在个体化制定连续性肾脏替代治疗肝素抗凝剂量方案时，除以体重为参考外，还要考虑性别、年龄、血红蛋白、血小板、D-二聚体、血清白蛋白、血脂对合理剂量的影响，多元线性回归可用于预测连续性肾脏替代治疗的肝素合理剂量。

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