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胃癌EGFR、HER2、PI3K和PTEN蛋白表达及临床病理意义

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背景与目的:胃癌是全世界恶性肿瘤性死亡的第二大病因，我国是高发区。外科手术是治疗胃癌的有效方法，但进展期胃癌治疗仍是临床棘手的问题。近年来，针对肿瘤特异性分子变异的分子靶向治疗已逐渐成为肿瘤治疗的趋势。胃癌的分子靶向治疗也开始受到越来越多的关注。
　　表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种细胞膜受体，具有酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase，TK)活性。它与其相应配体相结合后被活化，参与调控细胞的正常生长、增殖。EGFR与HER2来自同一受体家族，前者的突变性激活和后者的过表达在许多肿瘤发生及演进中发挥关键作用。因此，以它们为靶点的分子靶向药物在临床肿瘤治疗中的应用相对广泛。近来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）开始用于胃癌治疗，但疗效的患者个体差异较大。EGFR-TKI用药基础是肿瘤细胞携带EGFR激活性突变，了解国人胃癌细胞该蛋白表达状况对患者是否选用EGFR-TKI治疗意义重要。
　　HER2是EGFR家族的另一成员，在乳腺癌等许多肿瘤都有过表达。HER2人源化单克隆抗体曲妥珠单抗(Trastuzumab)在治疗HER2过表达乳腺癌疗效可靠。有报道，部分胃癌患者曲妥珠单抗治疗也有效。尽管胃癌的HER2蛋白表达状况说法不一，但检测胃癌HER2蛋白表达可能会对胃癌的治疗有所帮助。
　　临床发现，尽管一些患者胃癌细胞表达EGFR或HER2蛋白，但在接受EGFR-TKI或HER2单克隆抗体治疗时未能获得理想疗效，这提示，EGFR下游信号通路可能有异常激活。EGFR下游信号通路主要有RAS/RAF/MEK与PI3K/AKT，胃癌很少发生K-ras基因突变，B-raf基因突变亦很少见。因此，PI3K/AKT信号通路的异常可能是EGFR下游信号持续活化的原因。PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）的过表达标志着PI3K/AKT通路的激活。PI3K激活较少因自身基因突变引起，其过表达的原因多是抑制因子的表达缺失或功能下降。第十染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(Phosphatase and tensin homo1og deleted on chromosome ten，PTEN)编码的PTEN蛋白是PI3K蛋白的主要抑制因子，它的表达缺失是PI3K过表达的主要原因。
　　本研究检测胃癌（75例）与癌旁组织（60例）的EGFR、HER2、PI3K和PTEN蛋白表达情况，通过分析其表达与患者性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度及淋巴结转移情况等临床病理参数的相关关系及这几种蛋白表达间的相互关系，探讨它们表达临床病理意义的基础上，希望能为指导EGFR-TKI及HER2单克隆抗体的临床应用提供参考。
　　方法:收集大连市2008年-2012年手术切除胃癌标本75例，选同病例癌旁组织60例作为对照，免疫组织化学方法检测EGFR、HER2、PI3K和PTEN蛋白在胃癌及其癌旁组织中的表达状况，并分析这些蛋白表达情况与患者性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度及淋巴结转移的相关关系以及肿瘤组织各蛋白表达的相互关系。用SPSS统计分析软件进行Chi-square检验和Spearman相关分析，结果均以P＜0.05为有统计学意义。
　　结果:EGFR蛋白表达阳性率:胃癌与癌旁组分别为57.3％(43/75)与10％(6/60)，二者差异不显著(P＞0.05);淋巴结转移与无淋巴结转移组分别为67.9％(38/56)与26.3％(5/19)，前者显著高于后者(P＜0.05); EGFR蛋白表达与患者的性别、年龄、肿瘤分化程度及肿瘤病理分期、肿瘤浸润深度等参数均无显著相关关系(P＞0.05)。
　　HER2蛋白表达阳性率:胃癌与癌旁组分别为25.3％(19/75)与3.3％(2/60)，前者显著高于后者(P＜0.05);病理分期为Ⅰ-Ⅱ期与Ⅲ-Ⅳ期组分别为10％(1/10)与27.7％(18/65)，后者显著高于前者(P＜0.05);淋巴结转移与无淋巴结转移组分别为30.3％(17/56)与10.5％(2/19)，前者显著高于后者(P＜0.05); HER2蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度等病理参数均无显著相关关系(P＞0.05)。
　　PI3K蛋白表达阳性率:胃癌与癌旁组分别为60％(45/75)与21.7％(13/60)，前者显著高于后者(P＜0.05);淋巴结转移与无淋巴结转移组分别为67.9％(38/56)与36.8％(7/19)，前者显著高于后者(P＜0.05); PI3K蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤病理分期、肿瘤浸润深度等病理参数均无显著相关关系(P＞0.05)。同病例胃癌与癌旁PI3K蛋白表达呈显著正相关关系(r=0.09，P＜0.05)。
　　PTEN蛋白表达缺失率:胃癌与癌旁组分别为82.7％(62/75)与26.7％(16/60)，前者显著高于后者(P＜0.05); PTEN蛋白表达与患者性别、年龄、患者肿瘤分化程度、肿瘤病理分期、肿瘤侵润深度及淋巴结转移等病理参数均无显著相关关系(P＞0.05)。
　　胃癌EGFR蛋白:与HER2蛋白表达呈显著正相关关系(r=0.113，P＜0.05);与PI3K蛋白表达无显著相关关系(r=0.114，P＞0.05);与PTEN蛋白表达无显著相关关系(r=-0.032，P=0.780)。胃癌HER2蛋白:与PI3K蛋白表达无显著相关关系(r=0.114，P=0.745);与PTEN蛋白表达无显著相关关系(r=-0.186，P=0.208)。胃癌PI3K蛋白与PTEN蛋白表达呈显著负相关关系(r=-0.273，P=0.018)。
　　结论:
　　1.胃癌存在EGFR及HER2蛋白表达，二者在胃癌发生过程中可能发挥协同作用。
　　2.胃癌存在PI3K蛋白表达，这种PI3K蛋白表达增高可能是胃癌的始动因素。
　　3.胃癌存在PTEN蛋白表达缺失，这种缺失可能是PI3K蛋白表达增高的原因。
　　4.存在EGFR、HER2或PI3K蛋白表达的胃癌易发生淋巴结转移。
　　5.联合检测EGFR、HER2、PI3K及PTEN蛋白可能对胃癌分子靶向治疗药物选择有所帮助。

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