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胃癌患者HER2过表达与临床病理特征及预后的相关性研究

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摘要

英文缩略语

1 前言

2．1 主要试剂和仪器

2．1．1 主要试剂

2．1．2 主要仪器

2．2 组织来源

2．3 实验方法

2．4 结果判定标准

2．5 统计学处理

3 结果

3．1 HER2在胃癌组织中的表达情况

3．2 HER2的表达水平与胃癌患者相关临床病理因素的关系

3．3 HER2的表达水平和临床病理因素与胃癌患者预后的关系

4 讨论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述 HER2在胃癌中的研究进展

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

个人简介

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摘要

目的:胃癌(gastric cancer)是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内发病率仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌。亚洲日本、韩国及我国是胃癌高发区，我国每年新发病例约40万例，占世界总发病例数的42％。据报道，至2005年胃癌成为中国癌症发病率和死亡率首位的恶性肿瘤。尽管早期检测在亚洲比在其他地区常见，大多数晚期或转移性疾病发现时已经不可切除，只能进行姑息治疗。进展期或转移性胃癌患者的5年生存率在5-20％左右，中位总体生存时间小于1年。由此可见，胃癌患者总体预后差并且缺少有效的治疗手段。
　　近年来，HER2成为乳腺癌患者治疗的一个重要靶点。HER2在肿瘤中过度表达，使受体激活，与配体相互作用导致异二聚体的形成，可激活下游的两个主要信号转导途径:Ras/MAPK和PI3K-Akt/PKB。前者主要参与细胞的增殖，后者通过磷酸化调控多种转录因子，影响细胞的转化、分化与凋亡。在正常情况下处于非激活的状态，受到某些致癌因素作用后被激活，赋予细胞无限增殖的肿瘤活性。由此可见HER2受体蛋白介导的信号转导通路与肿瘤的发生、发展、治疗和预后密切相关。我们可以通过干预信号通路，来抑制细胞增殖，为肿瘤的临床治疗提供新靶点。曲妥珠单抗作为抗HER2靶点的单克隆抗体，已成功应用于乳腺癌的治疗，并取得了令人欣喜的成果，HER2阳性的乳腺癌患者辅助化疗后行曲妥珠单抗靶向治疗可以提高总体生存。
　　胃癌患者中HER2表达与临床病理特征关系仍未明确，有研究报道HER2可以作为独立的预后因子，HER2阳性胃癌患者预后差，有研究报道HER2尚不能作为独立的预后因子，可见HER2过表达能否作为胃癌独立的预后因子仍存在争议。
　　本研究拟通过探讨HER2表达水平与胃癌临床病理特征及预后的关系，以期为胃癌患者靶向治疗提供帮助。
　　研究方法:收集316例中国医科大学附属第一医院行胃癌手术治疗病人的癌组织。临床病理资料及芯片制作:取胃癌手术切除标本共316例，所有患者术前均未接受化疗、放疗。标本切除后，经10％福尔马林固定，常规石蜡包埋后，4μm连续切片。应用免疫组化的方法检测HER2蛋白的表达情况。分析HER2表达与临床病理特征（肿瘤大小、肿瘤部位、根治度、大体分型、浸润深度、Lauren分型、淋巴结转移、远处转移、脉管癌栓浸润）及预后的关系。采用x2方检验、Kaplan-Meier法、Log-rank检验等统计方法分析HER2蛋白表达与临床病理特征及预后的关系，p＜0.05认为统计学上有显著意义。采用spss17.0软件包进行以上统计学分析。
　　结果:实验结果显示HER2定位在胞浆和胞膜。在316例胃癌组织中，HER2的阳性例数为53例，阳性表达率为16.77％。HER2的阳性表达率与肿瘤部位(P=0.020)、Lauren分型(P＜0.001)、UICC/AJCC T分级(P=0.005)以及N分级(P=0.003)显著相关。与患者的性别(P=0.863)、年龄(P=0.227)、肿瘤大小(P=0.277)、根治度(P=0.403)、大体分型(P=0.725)、脉管癌栓(P=0.863)以及远处转移(P=0.403)之间无显著相关性。HER2高表达者肠型更多见，上中部癌更多见，T分期大多更晚，更易发生淋巴结转移。Kaplan-Meier生存曲线表明胃癌患者中HER2表达阴性的预后优于HER2表达阳性，且差异具有统计学意义（x2=14.173，P＜0.001）。
　　对行R0根治度手术的305例胃癌患者行单因素生存分析显示:行根治性手术胃癌患者的预后与肿瘤部位(P=0.019)、肿瘤大小(P＜0.001)、大体分型(P＜0.001)、T分级(P＜0.001)、N分级(P＜0.001)、脉管癌栓(P＜0.001)、HER2状态(P＜0.001)密切相关。单因素分析结果有意义的指标进行多因素分析结果显示:行根治性手术胃癌患者的预后与T分级(P=0.001)以及N分级(P＜0.001)密切相关，T分级及N分级越高，患者预后越差。肿瘤部位(P=0.287)、肿瘤大小(P=0.523)、大体分型(P=0.967)、脉管癌栓(P=0.123)以及HER2的状态(P=0.051)不是胃癌患者预后的独立预测因子。
　　结论:本研究结果表明，胃癌患者中HER2表达率低，仅为16.77％。HER2蛋白表达与Lauren分型、肿瘤位点、T分级以及N分级有密切联系，HER2高表达者肠型更多见，上中部癌更多见，T分期大多更晚，更易发生淋巴结转移。HER2表达阴性的患者的预后优于HER2表达阳性的患者，但是HER2蛋白的表达还不能作为胃癌预后的一个独立预测因子，尚需要未来的研究进一步探讨HER2蛋白表达在胃癌患者中的预后作用。

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