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STAT3、STAT5b基因多态性与中国人群乳腺癌易感性及临床预后相关性研究

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目的：
　　 乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，已成为威胁女性健康的最重要疾病之一。我国虽属女性乳腺癌的低发病区，但近年来乳腺癌发病率持续快速增长严重威胁着女性的健康和生命。乳腺癌的发生、发展是环境与遗传因素共同作用的结果。遗传背景的差异影响了个体乳腺癌的易感性。对单核苷酸多态性的研究可以解释个体之间乳腺癌易感性的差异，有助于乳腺癌的预防和个体化治疗。
　　 JAK/STAT通路参与调节胚胎发育，细胞的分化、增殖与凋亡。在许多肿瘤中发现了STAT的持续激活。STAT3的持续活化被认为与肿瘤有着密切的关系。而STAT5b也被认为参与了乳腺癌细胞生物学行为的调节。
　　 本研究旨在探讨STAT3、STAT5b基因rs6503691、rs4796793位点多态性与乳腺癌发病风险及预后的相关性。
　　 实验方法：
　　 1、本研究采用以医院为基础的病例-对照研究方法。病例组为自2008年9月-2012年7月在中国医科大学附属第一医院、中国医科大学附属盛京医院进行住院治疗，经组织病理学确诊的1240例乳腺癌病例;对照组来自中国医科大学附属第一医院体检中心进行健康体检且体检结果正常、无肿瘤病史及遗传病史且年龄、性别分别与病例组相匹配的671例健康女性人群。同时进行病例组和对照组的血样收集，以及查询并统计。
　　 2、采用碘化钾法从EDTA-2Na+抗凝血中提取人基因组DNA。之后通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Poylmeares Chin Reaction Restriction Fragment Length Poylmorphism，PCR-RFLP)的方法，对rs6503691位点进行基因分型;采用Taqman探针法检测rs4796793位点基因型。
　　 3、统计学分析:采用卡方检验比较各位点多态基因型在病例组与对照组之间的分布差异，运用Logistic回归模型计算优势比(Odds ratio，OR)及其95％可信区间(95％confidenceinterval，95％ CI)，用OR及95％ CI表示相对危险度。通过Kaplan-Meier的统计学方法预测乳腺癌患者预后的生存情况，并通过单因素及多因素Cox模型分析影响乳腺癌预后的因素。所用统计软件为SPSS16.0。
　　 结果：
　　 1、rs6503691位点在乳腺癌病例组(Cases)中基因型分布如下:CC纯合型为588例，CT杂合型为394例，TT纯合型为73例，分别占总数的55.73％、37.35％、6.92％;在对照组(Controls)中基因型分布如下:CC纯合型为325例，CT杂合型为223例，TT纯合型为50例，分别占总数的54.35％、37.29％、8.36％;rs4796793位点在乳腺癌病例组(Cases)中基因型分布如下:CC纯合型为384例，GC杂合型为387例，GG纯合型为87例，分别占总数的44.76％、45.10％、10.14％;在对照组(Controls)中基因型分布如下:CC纯合型为287例，GC杂合型为272例，GG纯合型为75例，分别占总数的45.27％、42.90％、11.83％。rs6503691和rs4796793两位点在乳腺癌和对照人群的分布频率没有显著性差异(P＞0.05)。
　　 2、rs6503691位点具有家族性肿瘤史患者携带CT+TT基因型的频率(52.12％)明显高于CC基因型的乳腺癌患者(42.90％)，P=0.029。小叶浸润癌患者携带CT+TT基因型的频率(25.00％)明显低于浸润性导管癌的乳腺癌患者(44.34％)，P=0.020。
　　 3、Kaplan-Meier生存分析显示rs6503691位点与rs4796793位点与乳腺癌患者预后均不相关(Log-rank; P=0.276，P=0.680)。
　　 4、rs6503691位点在淋巴结有转移的乳腺癌患者中与预后相关，其中携带CT+TT基因型的患者PFS显著延长（Log-rank: P=0.034）。
　　 5、在无家族肿瘤史、无淋巴结转移、ER表达阴性、PR阴性和阳性、Her2表达阴性，三阴性以及非三阴性乳腺癌患者中，rs4796793位点携带CG+GG基因型患者均具有较好的预后（Log-rank: P＜0.05）。
　　 6、COX单因素风险模型显示rs6503691(CT+TT vs CC)、rs4796793(GC+GG vsCC)与乳腺癌患者预后无关(P=0.280，P=0.683)。多因素风险模型显示临床分期(HR=2.776，95％CI:1.946-3.959，P＜0.001)和淋巴结转移状态(HR=1.453，95％CI:1.204-1.606，P=0.011)均不利于乳腺癌患者的预后。
　　 结论：
　　 1、STAT3、STAT5b基因多态性可能与乳腺癌的易感性不相关。
　　 2、rs6503691位点单核苷酸多态性与乳腺癌的家族肿瘤史有关。
　　 3、rs6503691.rs4796793位点单核苷酸多态性与乳腺癌的发病年龄、绝经状态、肿瘤类型、ER、C-erb2、等临床病理参数未见明显相关性。
　　 4、rs6503691位点在淋巴结有转移的乳腺癌患者中与患者预后相关
　　 5、在无家族肿瘤史、无淋巴结转移、ER表达阴性、PR阴性和阳性、Her2表、达阴性，三阴性以及非三阴性乳腺癌患者中，rs4796793位点与患者预后密切相关。

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