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微小染色体维持蛋白2、5、7在卵巢上皮性肿瘤中的表达与意义

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摘要

目的：
　　 卵巢恶性肿瘤是女性生殖器三大恶性肿瘤之一，至今缺乏有效的早期诊断方法，约60％的病人发现时已有广泛的腹膜转移和大量腹水，而对于晚期者，又缺乏有效治疗，5年存活率仍较低，因此卵巢癌已成为严重威胁妇女生命的肿瘤之一。关于卵巢癌报道最多的显著预后指标包括疾病分期、肿瘤分级、组织类型和外科减灭术的范围。然而，还存在一个问题，即同样的预后亚群中存在显著的生物学异质性，这会影响各个病例临床预后的准确性。因此，我们必须更进一步的了解卵巢癌生物学行为相关的分子决定物，以便鉴定出存在特别不良预后的患者群。微小染色体维持蛋白（mimchromosome maintenance proteins，MCMs）是DNA复制启动和延伸的必需因子之一，MCM蛋白的阳性表达是细胞具有增殖能力的重要标志。其在消化、呼吸、泌尿、生殖系统等各种不同类型的肿瘤组织中都有异常的表达，且表达水平与细胞增殖程度成正相关，而与肿瘤组织的分化程度呈负相关，可作为肿瘤和癌前病变的标志物，也可作为肿瘤预后评价的参考指标。与PCNA、Ki-67等传统评价指标相比，是一种更理想的细胞增殖标记物，更能准确地反映细胞的增殖活性。
　　 本实验应用免疫组化方法观察卵巢上皮性肿瘤组织中MCM2、MCM5和MCM7蛋白的表达，了解其与卵巢癌的临床病理特征、常用的增殖因子Ki-67和病人预后情况的关系，探讨其分子生物学和临床意义。
　　 材料与方法：
　　 1.组织标本
　　 收集2005年3月至2008年10月在中国人民解放军第二0二医院病理科术后存档的96例卵巢上皮性肿瘤组织石蜡标本，其中卵巢上皮性癌55例、交界性上皮性肿瘤29例、良性上皮性肿瘤12例，所有患者手术前均未进行化疗、放疗或其他抗癌治疗。全部卵巢癌病例进行随访，平均随访时间30个月，最短8个月死亡，最长随访时间50个月。
　　 2.免疫组化
　　 采用链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶免疫组化（S-P法），检测96例卵巢上皮性肿瘤组织中MCM2、MCM5、MCM7和Ki-67蛋白的表达。结果判定：每张切片在低倍镜下选择5个阳性细胞最密集、背景最清晰区域，每个区域在高倍镜下计算100个细胞中阳性细胞数，取5个区域阳性细胞数的平均值作为其标记指数。阴性（-）：标记指数<10％；弱阳性（+）：标记指数10％～25％；阳性（++）：标记指数25％～50％；强阳性（+++）：阳性细胞数≥50％。以阳性细胞数≥25％为阳性病例。
　　 3.统计学处理
　　 采用SPSS（V13.0）软件数据进行X2检验、Wilcoxon秩和检验、Spearman等级相关分析、Kruskal Wallis检验、Mann-Whitney检验和Log Rank检验。取α=0.05为标准，p<0.05为有差异性，p<0.01为有显著性差异。
　　 结果：
　　 1、MCM2、MCM5、MCM7和Ki-67蛋白在卵巢上皮肿瘤组织中表达情况
　　 在全部病例中MCM2、MCM5、MCM7和Ki-67蛋白的表达的平均数分别为17.04％、19.79％、21.19％和15.45％。染色的区域主要集中在细胞核，部分病例中细胞质也呈现比较模糊的染色，这种染色在评价时忽略不计。MCM2、MCM5、MCM7和Ki-67蛋白标记指数的平均数在良性肿瘤（3.58％、4.50％、4.42％和3.58％）、交界性肿瘤（6.52％、8.00％、9.21％和5.38％）和腺癌（25.53％、29.35％、31.18％和23.36％）中总体分布均有差异（Kruskal-Wallis检验，P<0.001）。其中MCM2、MCM5、MCM7和Ki-67蛋白在腺癌与良性肿瘤和交界性肿瘤的表达有显著差异（P<0.001），在交界性肿瘤与良性肿瘤的表达，仅MCM7蛋白有差异性（P=0.002），其余两种蛋白表达则没有差异。
　　 2、MCM2、MCM5、MCM7蛋白在卵巢上皮性肿瘤组织中的表达与增殖因子Ki-67的相关性
　　 MCM2、MCM5、MCM7蛋白的表达水平与Ki-67的标记指数呈强的正相关（Spearman’s检验，相关系数均大于0.9，P<0.001）。并且在将病例分为良性肿瘤、交界性性肿瘤或者腺癌之后，这种相关性仍然存在。从相关系数来看，Ki-67LI同另外三个指标中的MCM2LI最相关。
　　 3、MCM2、MCM5和MCM7蛋白的表达与卵巢上皮性癌患者临床病理特征的关系
　　 MCM2、MCM5和MCM7蛋白的标记指数随肿瘤的分级增高而增加，其在不同分化程度的肿瘤组织中总体有差异（1 vs 2 vs 3，Kruskal-Wallis检验：P均小于0.001）。MCM2、MCM5和MCM7蛋白的标记指数在不同临床分期中总体上存在差异（Ⅰ vs Ⅱ vs Ⅲ vs Ⅳ，Kruskal Wallis检验：P均小于0.001）。用Mann-Whitney检验观察到，在Ⅲ与Ⅳ期比较，MCM5LI、MCM7LI有差别（P<0.001），另外两个指标均无有差别。
　　 4、MCM2、MCM5和MCM7蛋白的表达与卵巢上皮性癌患者预后的关系
　　 MCM2蛋白表达阴性组中位生存时间为43个月，阳性组中位生存时间为35.4个月，经Log Rank，结果统计量卡方值为8.605，p=0.003<0.05，故认为两组生存时间有差别，阴性组高。MCM5蛋白表达组阴性组中位生存时间为45.1个月，阳性组中位生存时间为34.6个月，经Log Rank，结果统计量卡方值为15.032，p=.000<0.05，故认为两组生存时间有差别，阴性组高。MCM7蛋白表达阴性组中位生存时间为40.7个月，阳性组中位生存时间为29个月，经Log Rank，结果统计量卡方值为14.595，p=.000<0.05，故认为两组生存时间有差别，阴性组高。
　　 结论：
　　 1、在卵巢上皮性肿瘤中，MCM2、MCM5和MCM7蛋白的表达从良性到癌呈渐进性增高，有助于区分卵巢上皮性肿瘤的良恶性。
　　 2.MCM2、MCM5和MCM7蛋白的表达随卵巢癌临床分期的升高而升高，随肿瘤分化程度降低而升高。
　　 3.MCM2、MCM5和MCM7蛋白是辅助判断卵巢癌不良预后的独立的标志物。
　　 4.MCM2、MCM5和MCM7蛋白是一种可靠的细胞增殖标记物。

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